Apnea obstructiva del sueño, presión intracraneal y autismo

Muchos problemas del sistema nervioso se originan en una compleja interacción entre la genética y las experiencias de la primera etapa de la vida, especialmente en el desarrollo fetal. Cada vez hay más pruebas que indican que la activación inmunitaria materna durante el embarazo es un factor clave que desencadena déficits en el neurodesarrollo de la descendencia.

Un estímulo inflamatorio común que puede darse durante el embarazo es la apnea obstructiva del sueño (AOS) materna. La AOS se caracteriza por la interrupción parcial o total de la respiración durante el sueño, a menudo cientos de veces cada noche. Las oscilaciones resultantes en los niveles de oxígeno en sangre, una hipoxia intermitente, inducen una potente inflamación, que causa la mayoría de las morbilidades asociadas a la apnea del sueño. La incidencia de la apnea del sueño durante el embarazo está aumentando en todo el mundo, en consonancia con la epidemia de obesidad, y se calcula que se produce en aproximadamente el 15% de los embarazos normales y en más del 60% de los considerados de alto riesgo en el tercer trimestre.

La AOS materna durante el embarazo es perjudicial para la salud de la madre y del recién nacido. Sin embargo, no se sabía si la apnea del sueño materna tiene consecuencias perjudiciales a largo plazo en el niño y si afecta a su neurodesarrollo. La AOS durante el embarazo es más frecuente en mujeres obesas, con hipertensión gestacional o de edad avanzada. Además, aumenta el riesgo de diabetes gestacional, preeclampsia, parto prematuro, restricción del crecimiento fetal y necesidad de ingreso en cuidados intensivos neonatales. Las pruebas acumuladas indican que estos factores de riesgo están asociados al desarrollo de trastornos neurales en la descendencia, incluido el trastorno del espectro autista, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la discapacidad intelectual y la esquizofrenia.

Wardly ha ido más allá: ha propuesto una hipótesis según la cual la apnea obstructiva del sueño estaría implicada en el origen del autismo. La AOS causa un aumento de la presión intracraneal (PIC) y puede ser una causa secundaria de hipertensión intracraneal. La PIC es más alta durante el sueño REM, que es cuando se producen más apneas. No está claro cómo la hipercapnia (aumento de la presión parcial del dióxido de carbono (CO2) en la sangre) y la hipoxia (disminución del oxígeno disponible para las células del organismo) juegan un papel para que se produzca esta alteración, aunque se ha sugerido que el aumento de la presión arterial y el aumento de la presión venosa central pueden contribuir al aumento de la PIC. El aumento de la presión intratorácica al finalizar la apnea, ese esfuerzo brusco para meter aire, también puede estar implicado. Existe la hipótesis de que la obesidad central (que está presente en muchos casos de AOS e hipertensión intracraneal) eleva la presión intraabdominal, lo que conduce a un mal retorno venoso desde el cerebro a través de un aumento de las presiones de llenado pleural y cardíaco. Este retorno venoso deficiente conduciría a un aumento de la PIC. En presencia de hipertensión intracraneaI debe considerarse que incluso una AOS leve con una hipoventilación mínima podría conducir a un aumento clínicamente significativo del flujo sanguíneo cerebral y, por tanto, de la PIC.

En la AOS, existe una neuroexcitotoxicidad inducida por el glutamato. Se ha demostrado que esto conduce a la muerte por apoptosis de parte de las neuronas del hipocampo, inducida por la apnea. También es poco conocido el hecho de que el glutamato y el quinolinato, ambas neuroexcitotoxinas y ambas estimuladoras de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), pueden producir edema cerebral. La apnea puede causar una elevación del glutamato que puede conducir a un edema cerebral, aumentando así la presión intracraneal.

La reducción del volumen cerebral tras 6 meses de tratamiento con CPAP (aparatos de presión positiva continua en la vía aérea que se usan en el tratamiento de la AOS) sugiere la presencia de edema cerebral en la AOS. Un estudio reciente en ratones indica que la hipoxia intermitente, como la que se observa en la AOS, conduce a un mayor contenido de agua en el cerebro, además de cambios en los niveles de acuaporinas, canales proteicos transmembrana implicados en el transporte de agua. Un estudio de resonancia magnética en pacientes con AOS mostró un aumento de los coeficientes de difusión aparente en el hipocampo, la amígdala y el putamen, lo que sugiere hipoxia y edema vasogénico como resultado de la apnea. Por lo tanto, tenemos evidencias de edema cerebral tanto en la hipertensión intracraneal como en la AOS, y tenemos un mecanismo biológicamente plausible: la neuroexcitotoxicidad del glutamato, para explicar la relación con la AOS. La disminución del drenaje venoso yugular que se observa en la hipertensión intracraneal puede ser el factor que hace que la PIC aumente y se mantenga en este contexto. Se necesitan más estudios para confirmar estas hipótesis.

Otro factor significativo en los efectos cerebrales de la AOS pueden ser los problemas de integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). La barrera hematoencefálica puede verse alterada por fármacos, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, hipertensión, traumatismo craneal, hipertermia, estrés físico extremo, infecciones cerebrales, radiación, alcalosis e isquemia/hipoxia. Hay múltiples vías posibles de cómo la hipoxia crónica intermitente, tal como se produce en la AOS, puede dañar la BHE. Entre ellas se encuentran el estrés oxidativo, la angiogénesis y los cambios en los sensores moleculares de oxígeno. Una vez que la BHE es anormalmente permeable, hay pruebas de que la hipertensión arterial puede aumentar la presión intracraneal y cualquier alteración de la BHE aumentará por definición el riesgo de edema cerebral debido a los cambios en el volumen de filtración y la presión osmótica.

Otro mecanismo de la alteración de la barrera hematoencefálica en la AOS puede estar relacionado con los niveles de homocisteína, que está elevada en los pacientes con AOS y puede actuar como neurotransmisor excitador. La homocisteína puede alterar la BHE al aumentar el estrés oxidativo y regular al alza las metaloproteinasas de la matriz. El TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa) es un mediador inflamatorio que aumenta en la AOS. Se ha demostrado que el tratamiento quirúrgico de la AOS lo reduce, al igual que el tratamiento con CPAP. Aunque se sabe que la AOS causa resultados adversos en el embarazo y en los neonatos, aún se desconocen las consecuencias a largo plazo de la AOS materna durante el embarazo sobre las conductas de su descendencia.

Vanderplow y su grupo han desarrollado un modelo de AOS en rata durante la preñez exponiendo a las hembras gestantes a hipertensión intracraneal, una característica distintiva de la AOS, durante los días de gestación 10 a 21. El equipo ha investigado las consecuencias en la estructura sináptica del cerebro anterior de la descendencia, la función sináptica y los fenotipos de comportamiento a través de múltiples etapas de desarrollo. Sus resultados representan un raro ejemplo de factores prenatales que causan fenotipos de comportamiento sexualmente dimórficos asociados con un número excesivo (en lugar de reducido) de sinapsis, e implican la hiperactividad de la vía de la rapamicina en mamíferos (mTOR) en la contribución a las aberraciones de comportamiento. Estos hallazgos tienen implicaciones para los trastornos caracterizados por el mantenimiento de sinapsis superfluas, un ejemplo de los cuales es el autismo,  que se cree que son el resultado, al menos en parte, de daños en el entorno materno.

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Para leer más:

  • Vanderplow AM, Kermath BA, Bernhardt CR, Gums KT, Seablom EN, Radcliff AB, Ewald AC, Jones MV, Baker TL, Watters JJ, Cahill ME (2022) A feature of maternal sleep apnea during gestation causes autism-relevant neuronal and behavioral phenotypes in offspring. PLoS Biol 20(2): e3001502.
  • Wardly DE (2014) Autism, Sleep Disordered Breathing, and Intracranial Hypertension: The Circumstantial Evidence. Med Hypotheses Res 9: 1–33.

Una respuesta a «Apnea obstructiva del sueño, presión intracraneal y autismo»

  1. Avatar de José samos
    José samos

    parece ser la verdadera causa

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