La gran sensación de la medicina reciente es la nueva generación de fármacos contra la obesidad, un problema que afecta a un porcentaje alarmante de la población mundial: más de mil millones de personas. Ha sido un cambio inesperado, las empresas farmacéuticas estaban tirando la toalla y se creía que la obesidad no era una enfermedad crónica sino un problema moral, el resultado de una ciudadanía sin fuerza de voluntad y propensa a las malas conductas, algo que los medicamentos no podían solucionar. Emily Field, una analista de la industria farmacéutica que trabaja para Barclays en Londres dijo que la obesidad era «un cementerio de terapias».
Los éxitos en ciencia suelen tener raíces profundas. La historia científica de esta nueva herramienta contra la obesidad empieza en los años 70 del siglo xx cuando un endocrinólogo, Joel Habener, inició un proyecto para buscar una alternativa a las inyecciones de insulina de los diabéticos. La insulina es un tratamiento fundamental, pero tiene riesgos pues puede provocar un desplome en el nivel de azúcar en sangre, la glucemia, incluso si ese nivel ya es bajo. Una caída de la glucemia puede provocar confusión, temblores e incluso pérdida de conocimiento. Habener, que sabía que hay otras dos moléculas que intervienen en la regulación de la glucemia, la somatostatina y el glucagón, decidió estudiar los genes que ordenan a las células fabricar glucagón para ver si encontraba algo útil. A principios de los años ochenta, descubrió una hormona, el GLP-1 o péptido parecido al glucagón-1, que controla el nivel de azúcar en la sangre. El problema era que cuando inyectaba el GLP-1 se desvanecía con rapidez. Hacía falta alargar su vida media.
En 1990, John Eng, investigador del centro médico del Departamento de Asuntos de los Veteranos en el Bronx, en la ciudad de Nueva York, se interesó por un protagonista muy feo: el monstruo de Gila. Este lagarto del desierto come de forma esporádica por la escasez de presas, pero mantiene estables sus niveles de glucemia. La búsqueda de una explicación descubrió una variante del GLP-1 de mayor vida media. Eng la patentó y traspasó la licencia a Amylin Pharmaceuticals, que comenzó a hacer pruebas para averiguar si podía ser un medicamento para la diabetes. El fármaco, exenatida o Byetta, salió a la venta en Estados Unidos en 2005. El problema fue que los diabéticos tenían que inyectarse dos veces al día, lo que no fue bien recibido por los usuarios y el nuevo medicamento no cuajó.
Novo Nordisk es la empresa líder mundial en la producción de insulina, con casi un 50% de cuota de mercado mundial. Su capitalización bursátil superó el PIB nacional de Dinamarca en 2023 y es la empresa mejor valorada de Europa. En Novo Nordisk, algunos químicos comenzaron a utilizar un truco bien conocido: unir con un enlace débil el GLP-1 a una proteína sanguínea que lo mantenía estable durante suficiente tiempo como para que permaneciera en circulación al menos 24 horas. Tras un proceso tedioso de ensayo y error, la empresa danesa produjo la liraglutida, un fármaco basado en el GLP-1 que se administraba en una única inyección diaria. La FDA la autorizó como tratamiento para la diabetes en 2010. Tenía un efecto secundario inesperado: los pacientes perdían algo de peso.
A principios de los años noventa, los investigadores de Novo Nordisk que estudiaban ratas a las que se les habían implantado tumores de células pancreáticas que producían cantidades masivas de glucagón y GLP-1, se percataron de que los animales dejaban de comer casi por completo. Otras investigaciones revelaron que las ratas perdían el apetito si se les inyectaba GLP-1 en el cerebro. Algunos sujetos humanos que recibían un goteo intravenoso de GLP-1 comían un 12 % menos en el bufé del almuerzo que los que recibían un placebo. No se sabía muy bien la razón ni el mecanismo, pero el GLP-1 favorecía una sensación de saciedad más rápida y potente y hacía que el estómago se vaciara más lentamente. Esas dos cosas combinadas hacían que las personas que lo tomaban se sintieran saciadas más rápido y durante más tiempo y eso además atenuaba también los pensamientos recurrentes sobre la comida.
A pesar del interés en la bajada de peso, Novo Nordisk siguió enfocada en la diabetes y trató de crear un GLP-1 más duradero para que los pacientes no tuvieran que inyectarse a diario. El resultado fue otro fármaco GLP-1, la semaglutida, que duraba lo suficiente como para que los pacientes pudieran inyectarse solo una vez por semana. La semaglutida estimula la liberación de insulina y, además, fomenta el crecimiento de las células beta pancreáticas, las responsables de la síntesis, almacenamiento y liberación de la insulina. Fue aprobada en 2017 y comercializada por Novo Nordisk con el nombre de Ozempic. Aunque era un medicamento específico para la diabetes, los pacientes perdían peso y algunas personas con sobrepeso empezaron a pedirlo a sus médicos, aunque no eran diabéticos. En respuesta a esa demanda Novo Nordisk sacó un fármaco específico para la obesidad, con una dosis mayor de semaglutida, con el nombre de Wegovy. Otros fármacos del grupo GLP-1 son la liraglutida, cuyos nombres comerciales son Saxenda y Victoz, y la tirzapida, fabricada por Lilly, que se vende como Mounjaro para la diabetes y Zepbound, para la pérdida de peso.
GLP-1 no solo se produce en el sistema digestivo, también en el encéfalo, en concreto en la región del tronco encefálico. A su vez, los receptores de GLP-1 están ampliamente expresados en distintas regiones cerebrales incluidas aquellas relacionadas con el funcionamiento cognitivo y el control de las emociones. Además, los receptores sobre los que actúan estos fármacos se encuentran en células de regiones cerebrales que tienen una relevancia especial para la motivación y la recompensa, lo que apunta a una posible manera en la que estos fármacos podrían influir en los antojos y deseo de comer. Investigaciones posteriores pusieron de manifiesto que el GLP-1 incrementaba el flujo sanguíneo cerebral y ralentizaba la muerte de neuronas. También se vio que esta hormona modulaba el transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica y el ritmo al que el cerebro consume glucosa, algo clave en el funcionamiento mental. Los nuevos fármacos eliminaban el deseo de comer, el refuerzo asociado a la comida y reducían la cantidad de comida que el cerebro consideraba suficiente. Aunque hay diferencias y algunos resultados controvertidos, estos fármacos ayudan a perder entre un 15 y un 20% del peso corporal. Por si no fuera suficiente ese éxito contra la obesidad también parece que tienen un efecto cardioprotector y disminuyen el riesgo de problemas cardiovasculares tales como los infartos. Nunca había existido un abordaje farmacológico tan potente y prometedor para luchar contra la obesidad.
La relación entre los fármacos GLP-1 y el sistema nervioso central va más allá de la obesidad. Muchos problemas cerebrales convergen en dos temas: el estrés oxidativo, donde moléculas inestables llamadas radicales libres dañan las neuronas y la inflamación crónica, donde un sistema inmunitario alterado ataca a las neuronas sanas. Al unirse a sus receptores en el cerebro, GLP-1 parece reducir la producción de radicales libres y atenuar la inflamación, independientemente de la pérdida de peso.
Las posibilidades de este grupo de fármacos no están todavía cerradas. Parte de las personas que toman medicamentos GLP-1 han visto que mejoran de enfermedades como la depresión o la ansiedad e incluso no tienen las ansias de consumo asociadas al alcohol, el tabaco o las drogas ilegales. Un pequeño estudio con 19 pacientes con depresión mayor o trastorno bipolar comprobó que tras un tratamiento durante un mes con la liraglutida manifestaban tener mejor ánimo, mayor nivel de atención y mejor función cognitiva. El análisis con técnicas de neuroimagen encontró que las zonas implicadas en la planificación, organización y procesamiento de emociones habían incrementado significativamente su tamaño en ese mes.
Dentro de las personas sin diabetes que tomaban Ozempic el riesgo de tener un diagnóstico de depresión era un 37% menor y un 31% menos de ser diagnosticados con ansiedad. Hay dudas sobre si hay un efecto directo del fármaco o la mejora de la autoestima, la confianza en sí mismo y el empoderamiento ligado a la pérdida de peso son lo que hace que los pacientes tengan una mejor salud mental. También se ha visto su interés en el tema de las adiciones. Patricia Sue Grigson ha presentado resultados de un pequeño ensayo con 20 pacientes donde ha visto que un tratamiento con liraglutida generaba una reducción el 40% en el ansia de opioides en tres semanas frente a controles. Hay incluso algunos comentarios que supondrían un beneficio para las personas con algunos trastornos alimentarios, un estudio de registros médicos de 98 personas donde la semaglutida era más eficaz en tratar el trastorno de atracón que la única medicación aprobada para ello. La mejora no se debe solo, al parecer, a recuperar un peso normal, sino a un efecto directo sobre el cerebro. Al parecer GLP-1 interactúa con dos regiones cerebrales implicadas en el circuito de recompensa y el ansia: el núcleo accumbens y el locus coeruleus. La idea, según estudios en animales y datos sin publicar de Grigson, es que el GLP-1 reduce la actividad en ambas regiones, con lo que reduce los aspectos placenteros asociados a la toma de opioides y los negativos del síndrome de abstinencia. Un estudio de 80 000 personas con obesidad tratados con semaglutida encontraron una reducción del 50% del consumo de alcohol tras un período de doce meses en comparación con controles.
Aparte de los posibles efectos en enfermedades neurodegenerativas, trastornos alimentarios o adicciones los medicamentos GLP-1 pueden permitir abordar un efecto secundario de muchas fármacos psiquiátricos: ganar peso. Los antidepresivos pueden hacer ganar a las personas de 10 a 20 kg y los antipsicóticos de 20 a 45 kg, por lo que algunas personas se plantean una pelibrosa disyuntiva peligrosa entre atender a su salud mental o a su masa corporal. La eficacia de los GLP-1 contra la obesidad hace que sea más fácil mantener la adherencia en un tratamiento para la enfermedad mental.
Los datos sobre los fármacos GLP-1 dan un poco de miedo. Novo Nordisk ha llegado a crecer a un ritmo de un 30% anual. En 2024, seis millones de americanos tomaban semaglutida y se calcula que el número de los que tomarán fármacos del grupo GLP-1 superará los treinta millones. A nivel mundial son ya 40 millones los que toman uno de los fármacos GLP-1 de Novo Nordisk. Aunque los fármacos GLP-1 parecen ser seguros, algunos especialistas alertan que debemos ser cautelosos porque, al igual que los medicamentos para tratar altos niveles de colesterol o hipertensión, los fármacos para combatir la obesidad deben tomarse de por vida para que los pacientes no recuperen el peso que han bajado. Por otro lado, en algunos ensayos clínicos se ha excluido a las personas con depresión, ansiedad y otros trastornos mentales, lo que plantea dudas sobre los posibles efectos secundarios sobre la salud mental. En este sentido ha habido algunos informes sobre una posible relación entre los GLP-1 y los pensamientos suicidas pero los primeros estudios observacionales, que incluían ya dos millones de personas, encontraron menos riesgo de ideaciones suicidas que otros tratamientos contra la diabetes o la obesidad. Otra preocupación es que puedan agravar la anorexia al reducir el apetito en personas que tienen una imagen alterada sobre su cuerpo o que fomente un culto al cuerpo que patologiza lo que es una diversidad natural, cuerpos de distintas formas y tamaños. Otro tema de discusión ha sido los precios de los fármacos GLP-1. El tratamiento con Ozempic tiene un precio mensual de 969 dólares en EE.UU., frente a 155 dólares en Canadá y 59 dólares en Alemania. El adelgazante Wegovy cuesta 1.349 dólares al mes en EE.UU., frente a 140 en Alemania y 92 en el Reino Unido. Una última preocupación es ese concepto de hacer las cosas mal y solucionarlo después con una pastilla en vez de enfatizar los buenos hábitos como un mejor camino hacia la salud. El problema es que ese último enfoque, teóricamente mejor, no ha funcionado para millones de personas. En ese sentido Rudolph Leibel, profesor de la Universidad de Columbia declaró «La era de ‘simplemente salir, hacer dieta y hacer ejercicio’ ya pasó. Ahora los médicos tienen herramientas para abordar la obesidad».
Para leer más:
- Bajaj S (2024) Ozempic on the brain. New Scientist 3495: 36-39.
- Kolata G (2023) We Know Where New Weight Loss Drugs Came From, but Not Why They Work. The New York Times 17 de Agosto https://www.nytimes.com/2023/08/17/health/weight-loss-drugs-obesity-ozempic-wegovy.html
- Nelson E (2024) It Introduced Ozempic to the World. Now It Must Remake Itself. The New York Times 20 de abril. https://www.nytimes.com/2024/04/20/business/ozempic-novo-nordisk-wegovy.html
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