El virus de la gripe y Ginkgo biloba

Los virus son parásitos de un enorme éxito. Nuestra batería de medicamentos  contra ellos es muy limitada. En algunos casos (viruela o polio) hemos tenido suerte porque el virus muta poco o nada y la vacunación ha conseguido barrerlo del mapa (en el caso de la polio todavía de forma incompleta, pero hemos pasado de tener polio en 125 países en 1988 a 4 en 2011). Pero en muchos otros casos, el virus muta con facilidad con lo que las vacunas quedan obsoletas cada estación. El caso más conocido es la gripe. Hemos oído hablar de la gripe de Hong-Kong o de Bengala Occidental o de la India, en general del sudeste asiático donde la alta densidad de personas y animales de granja, hace más fácil la infección simultánea con dos tipos de virus de la gripe, uno de humano y otro de otra especie, como un ave o un cerdo, y, a partir de ahí, una recombinación vírica y la creación de una nueva variante.

A veces la mutación tiene características catastróficas. Si las variaciones son importantes o en zonas clave, el virus aparece ante el organismo humano, como algo totalmente desconocido que pasa inicialmente desapercibido y cuando el sistema inmunitario, las células de defensa, se quieren dar cuenta, el virus ya ha infectado a miles de personas, se ha extendido por todo el Globo y puede haber causado un enorme daño económico y sanitario. El caso más famoso fue la gripe española. Esta epidemia se llamó así porque en España, que no había participado en la I Guerra Mundial, no había la fuerte censura de prensa de los países implicados en el conflicto bélico y nuestro país fue el primero en dar públicamente la alarma sobre una epidemia de gripe que estaba diezmando a los jóvenes. En otros países la prensa no dijo nada pero el virus estaba rampante. Numerosas tropas norteamericanas que habían combatido en Europa se encontraban acuarteladas en nuestro continente o en Estados Unidos para iniciar la desmovilización. La epidemia de la gripe del 18 arrasó en esos grupos concentrados y causó más muertes de soldados estadounidenses que la I Guerra Mundial, La II Guerra Mundial y la guerra de Vietnam juntas.

El medicamento más famoso contra la gripe es el Tamiflú (o fosfato de oseltamivir). En 2005 se comprobó su eficacia contra una nueva cepa de virus, la H5N1. El Tamiflú inhibe la neuraminidasa, una enzima que permite al virus salir de la célula que ha parasitado por lo que evita su reproducción y dispersión.

El oseltamivir se produce a partir de un proceso de múltiples pasos que usa ácido shikímico o siquímico como materia inicial. Este ácido se obtiene de una planta, llamada anís estrellado común o shikimi (Illicium verum), que se usa en China como planta medicinal desde hace generaciones. El problema es que cuando se empezó a pensar y la OMS declaró en 2009  una pandemia mundial de gripe, los países ricos empezaron a adquirir y almacenar grandes cantidades de Tamiflú. No había suficiente anís estrellado para producirlo y se generó una crisis sanitaria internacional. Hoffman-LaRoche, la propietaria de la patente tomó medidas: informó de su intención de construir una nueva planta de producción en Estados Unidos y suspendió la venta libre en farmacias en Estados Unidos, Canadá, Hong-Kong y China para poder atender antes la demanda de los hospitales. El motivo es que los ciudadanos privados estaban haciendo acopios en sus casas y no quedaba suficiente para una posible respuesta nacional de los ministerios de Sanidad. Algunos países asiáticos como Tailandia, empezaron a fabricar un genérico indicando que la patente no había sido solicitada en su país. Pocos días después,quizá también como estrategia comercial de respuesta, Roche licenciaba la patente a Vietnam para que produjeran también un genérico. Posteriormente se fueron aprobando la producción de genéricos en otros países como China o India.

Aunque el problema de capacidad fabril se solucionó al extenderse la producción a otros países  y los acuerdos o desacuerdos con Roche multiplicaron la capacidad de fabricación, seguía existiendo el problema de la escasez de ácido siquímico. Se buscaron otras fuentes y se descubrió que se podía producir a partir de un árbol, el liquidámbar, pero hacía falta un kilogramo de semillas para fabricar poco más de 3 envases de Tamiflú, por lo que no era comercialmente viable. También se probó la producción con procariotas mediante técnicas de Ingeniería Genética, pero los resultados no fueron demasiado buenos. En 2010 unos investigadores de la Universidad de Maine demostraron que lo podían obtener a partir de las acículas, las hojas finas y alargadas, de varias especies de pino. Sin embargo, nuevamente el poco rendimiento del proceso de extracción hacía que no fuera comercialmente viable.

En 2011, un investigador de la Universidad de Sofía en Tokio, Toyonobu Usuki, ha conseguido obtener ácido shikímico macerando hojas de Ginkgo en un líquido iónico (cloruro de 1-butil, 3-metilimidazolio) a alta temperatura (150 ºC). Estas condiciones permiten disolver la celulosa con lo que el ácido shikímico se libera y puede ser purificado y extraído. Al contrario que en los otros enfoques metodolológicos intentados, el método de Usuki produce un rendimiento bastante alto, similar al que se consigue con el Illicium y el ginkgo es un árbol abundante, usado desde hace siglos en la medicina tradicional china, por lo que puede ser un material inicial muy útil.

Estas son las buenas noticias, las malas son que el 2 de diciembre de 2009, la  Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que se habían detectado dos brotes de H1N1 resistente al Tamiflu. Es un combate sin final, los hombres buscamos medicamentos para derrotar a los virus y ellos, en ese juego de ruleta con infinitas tiradas que es la evolución biológica, terminan desarrollando una mutación que les hace resistentes al medicamento nuevo con lo que hay que buscar nuevos antivirales. Investigadores sensatos piensan que es cuestión de tiempo que surja una nueva variante del virus de la gripe de alta invasividad y virulencia, ojalá nos pille con mejores defensas que las que tenemos en estos momentos.

Para leer más:

• Usuki T, Yasuda N, Yoshizawa-Fujita M, Rikukawa M. (2011) Extraction and isolation of shikimic acid from Ginkgo biloba leaves utilizing an ionic liquid that dissolves cellulose. Chem Commun (Camb). 2011 Aug 25. [Epub ahead of print]