El basurero del cerebro

En la mayor parte del cuerpo, un complejo sistema de vasos linfáticos se encarga de limpiar los tejidos de productos de desecho potencialmente nocivos, eliminar los acúmulos de proteínas solubles y drenar el exceso de líquido intersticial, el que rellena los espacios entre célula y célula. Es parte del equilibrio interno del cuerpo pero, sorprendentemente, la región más sensible e importante del organismo –el cerebro– carece de vasos linfáticos, aunque sí los hay en sus cubiertas protectoras, las meninges. El cerebro es un órgano muy activo con un intenso metabolismo ¿Cómo consigue eliminar los residuos de su actividad diaria para seguir funcionando adecuadamente?

Hasta 2012, la opinión predominante se basaba en el reciclaje: el cerebro se desharía de sus propios residuos ya que las propias células nerviosas se encargan de descomponerlos y reciclarlos. Si el proceso fallaba, se acumulaban productos tóxicos o proteínas estropeadas y ese acúmulo provocaba el deterioro cognitivo asociado a la edad y a enfermedades como el alzhéimer. La Dra. Maiken Nedergaard se planteó que esa idea «no tenía sentido» ya que «el cerebro está demasiado ocupado para encargarse del reciclaje».

El cerebro es el principal consumidor de energía del organismo, con un 2% del peso corporal gasta un 20% de la energía, y había que entender cómo eliminaba las toxinas que se generan en una actividad tan intensa y que además no cesa en las 24 horas de todos los días de la vida.

El cerebro está inmerso en líquidos. Por fuera y en su interior, en unas cavidades llamadas ventrículos cerebrales, está el líquido cefalorraquídeo (10%). Entre las células, tanto neuronas como células gliales hay un líquido intersticial (12-20%). Dentro de cada célula existe un líquido intracelular (60-68%) y la vasculatura cerebral aporta un significativo flujo de sangre (10%), que aumenta cuando una región encefálica está activa. Estos líquidos actúan, entre otras funciones, como amortiguadores, evitan que un movimiento brusco, un frenazo por ejemplo, haga que el blando cerebro choque contra el duro interior del cráneo, pero todos estos líquidos también interaccionan entre sí e intervienen tanto en la alimentación de las neuronas, como en la retirada de los proyectos de desecho.

Para intentar entender los movimientos de los fluidos, el grupo de Nedergaard inyectó trazadores fluorescentes en la superficie del cerebro de ratones. El cerebro está rodeado de unas envueltas protectoras llamadas meninges, la más interna es fina y delicada y se llama aracnoides porque parece una suave tela de araña. Los trazadores mostraron una trayectoria sorprendente: una vez inyectados en el líquido cefalorraquídeo (LCR) subaracnoideo, en el espacio entre la aracnoides y el propio cerebro, el líquido fluorescente fluía con rapidez hacia el interior del tejido nervioso por el exterior de los vasos sanguíneos que penetran desde la superficie del cerebro hacia su interior. El LCR seguía la misma dirección que el flujo sanguíneo, pero por fuera de los vasos, y era impulsado por la pulsatilidad de la pared arterial. La existencia de grandes espacios periarteriales no se conocía antes de la obtención de imágenes in vivo de alta resolución, ya que estos espacios desaparecen en el tejido procesado en el laboratorio; es decir, cuando lo miras en un cerebro postmortem estos espacios están contraídos y no se distinguen bien.

La última pieza del rompecabezas fueron los astrocitos o, más concretamente, las largas prolongaciones que presentan y que envuelven la vasculatura cerebral, los llamados pies astrocitarios. Los astrocitos son unas células que ayudan a las neuronas a hacer su función. Hasta ahora se pensaba que actuaban como los coperos de los reyes medievales, probaban todo lo que llegaba desde la sangre y confirmaban que no eran sustancias dañinas, pues si llegaba algo tóxico, el astrocito podría morir, pero salvaría a las neuronas, que no tienen posibilidad de sustitución. Ahora sabemos que hacen más cosas, entre ellas intervenir en ese flujo de líquidos. Las «extremidades» astrocitarias presentan en su membrana una alta densidad del canal de agua acuaporina-4, que permite a los astrocitos actuar como «acopladores» intermedios de un flujo masivo de líquido intersticial. Estos canales de agua explicaban un punto oscuro: basándose únicamente en la difusión, las grandes moléculas de residuos tardarían más de cien horas en atravesar esos tejidos, demasiado tiempo. Las acuaporinas actuan como las mangueras de los barrenderos, producen un intenso chorro de agua que arrastra los residuos.

La confirmación se logró con animales transgénicos que carecen de acuaporina-4. Estos ratones presentan una reducción del 70% en la eliminación de moléculas de gran tamaño, como el péptido ß-amiloide, cuyas placas extracelulares son el sello distintivo de la demencia de Alzheimer. Esta ruta «perivascular» para el intercambio entre el LCR y el fluido intersticial constituye una vía anatómica completa. Nedergaard lo llamó sistema glinfático, porque una parte fundamental eran las prolongaciones de las células gliales, las células de apoyo a las neuronas que se encargan de mantener las condiciones ambientales óptimas, y porque su función recordaba claramente a la del sistema linfático. Los flujos del sistema glinfático sí podían explicar la eliminación rápida de los productos de desecho. Además de la eliminación de residuos, el sistema glinfático puede funcionar también para ayudar a distribuir en el cerebro compuestos útiles, como glucosa, lípidos, aminoácidos y neurotransmisores.

¿Cómo funciona el sistema glinfático? El LCR se mezcla con el líquido intersticial  en un proceso facilitado por los canales de agua de la acuaporina-4. Desde los espacios que rodean a las arterias, el LCR fluye hacia el tejido cerebral, se mezcla con el líquido intersticial, arrastra lo que encuentra a su paso y finalmente la mezcla de LCR y el líquido intersticial sale del cerebro por el espacio perivenoso y por los nervios craneales y espinales. Este líquido es transportado fuera del SNC por los vasos linfáticos situados en las meninges y en los tejidos blandos que rodean al cráneo y las presiones externas e internas se equilibran.

La importancia del sistema glinfático no ha parado de crecer. Dos de las proteínas que se acumulan por la actividad cerebral son el beta-amiloide y la alfa-sinucleína, fundamentales en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Otras que están implicadas en diversas patologías cerebrales son proteínas mal plegadas, como en las enfermedades priónicas. El fallo del sistema innato de limpieza del cerebro puede ser el origen de algunos trastornos neurodegenerativos como el alzhéimer, el párkinson y la enfermedad de Huntington, además de la ELA y las encefalopatías.

Curiosamente, el sistema glinfático funciona principalmente durante el sueño y se desconecta en gran medida durante la vigilia. Las concentraciones de productos como el ß-amiloide o la proteína tau son más altas durante la vigilia y más bajas durante el sueño tanto en el LCR como en el líquido intersticial. Según un informe, una sola noche de privación de sueño provoca un aumento significativo de la presencia de β-amiloide. Este patrón de regulación de las concentraciones de esta proteína clave en el alzhéimer puede reflejar que el aclaramiento glinfático se activa durante el sueño y está en gran medida ausente durante la vigilia. De hecho, el β -amiloide administrado de forma exógena se elimina dos veces más rápido en ratones dormidos que en ratones despiertos. Por tanto, la necesidad biológica de dormir en todas las especies puede reflejar que el cerebro debe entrar en un estado de actividad diferente que permita la eliminación de productos de desecho potencialmente neurotóxicos, incluido el β-amiloide. Por tanto, el sistema glinfático elimina proteínas clave implicadas en la neurodegeneración y, por el contrario, la inhibición del transporte glinfático acelera la acumulación de proteínas y el deterioro cognitivo en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, la lesión cerebral traumática y la enfermedad de Parkinson. Es posible que por eso sea tan importante dormir para nuestra salud mental.

El sistema glinfático se puede poner en marcha de forma intencionada. Un estudio puso a veinte voluntarios a mirar una pantalla donde se movía con rapidez un sistema en espiral de cuadros blancos y negros, una prueba que activa intensamente las zonas cerebrales implicadas en el reconocimiento visual. El sistema se activó y desactivó en pulsos de dieciséis segundos durante una hora. Cuando el sistema estaba en marcha se producía una fuerte activación en las áreas visuales del cerebro, como era de esperar. Pero cuando el sistema se apagaba, se producía una disminución del flujo sanguíneo al cerebro, pero un claro incremento de la entrada de líquido cefalorraquídeo. Por tanto, podemos establecer sistemas sencillos que quizá pueden ser útiles para ayudar a las personas en las fases iniciales de una enfermedad de Alzheimer a mejorar el aclaramiento del ß-amiloide y quizá, a ralentizar el proceso.

Para leer más:

• Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M (2012) A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine 147: 1-11.
• Iliff JJ, Lee H, Yu M, Feng T, Logan J, Nedergaard M, Benveniste H (2013) Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI. J Clin Invest 123:1299-1309.
• Konnikova M (2014) Goodnight. Sleep Clean. The New York Times 11 de enero. https://www.nytimes.com/2014/01/12/opinion/sunday/goodnight-sleep-clean.html
• Mestre H, Mori Y, Nedergaard M (2020) The Brain’s Glymphatic System: Current Controversies. Trends Neurosci 43(7): 458-466.