Entender mejor los mecanismos de la patogénesis de los trastornos del espectro del autismo (TEA) es indispensable para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para las personas afectadas.
Las diversas formas de los TEA se reflejan en sus complejas causas. Los factores genéticos, prenatales, perinatales y ambientales pueden contribuir colectivamente al desarrollo de los TEA. No obstante, se estima que entre el 74% y el 93% del riesgo de TEA es hereditario. Hasta la fecha, se han incluido más de 1000 genes candidatos de TEA en la base de datos SFARI (Simons Foundation Autism Research Initiative) (https://gene.sfari.org/autdb/GS_Home.do). Sin embargo, los mecanismos patológicos de estos genes siguen estando en gran parte sin descubrir.
Los genes de riesgo del autismo están a menudo asociados con una serie de funciones/vías biológicas, incluida la estructura y las funciones sinápticas (por ejemplo, SNAP-25, STXBP2, SHANK3 y NLGN3), la modificación de la cromatina (por ejemplo, CHD7 y MECP2), la señalización Wnt (por ejemplo, CHD8, PAX5 y ATRX), la señalización oxitocinérgica, la función inmunitaria y la función mitocondrial, entre otros procesos. Un concepto emergente en este campo es que estas vías podrían converger en la regulación de unas pocas actividades funcionales clave. Por ejemplo, la pérdida de la molécula de adhesión sináptica Nlgn3 deteriora la señalización de la oxitocina e interrumpe la traducción normal. Por el contrario, el tratamiento farmacológico de los ratones Nlgn3-knockout para la Nlgn-3 restablece la homeostasis de la traducción y restaura las respuestas mediadas por la oxitocina. Por lo tanto, el análisis de las funciones de los genes de riesgo de TEA puede ser esencial para comprender la heterogeneidad del autismo, y el conocimiento de sus mecanismos subyacentes comunes y únicos puede ayudar a desarrollar estrategias terapéuticas con mayor eficacia.
La secretagogina (SCGN) es un gen conservado desde la mosca de la fruta hasta el ser humano y se expresa en múltiples órganos endocrinos, como el páncreas, el tracto gastrointestinal, el tiroides, la médula suprarrenal, la glándula suprarrenal y el cerebro. Está altamente enriquecida en las células β pancreáticas, donde controla la secreción de insulina y se expresa de forma similar en un subconjunto de células enteroendocrinas del intestino, donde también facilita la liberación de hormonas. En el cerebro, la SCGN tiene una amplia distribución, donde media en la secreción de múltiples proteínas, incluyendo la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP2) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La SCGN es fundamental para el desarrollo neuronal en el pez cebra. La deficiencia de SCGN se ha relacionado con la patogénesis de diversos trastornos, como la diabetes, la esquizofrenia y la neurodegeneración, y más recientemente, con la colitis ulcerosa autosómica recesiva de aparición temprana. Sin embargo, las funciones moleculares de SCGN en el sistema nervioso y su conexión con los trastornos neurológicos aún no están claras.
Un estudio del grupo de Liu ha encontrado que el gen de la secretagogina (SCGN) es un regulador de la transmisión sináptica, y es un nuevo gen de riesgo para el TEA. El equipo investigador chino hizo una secuenciación del exoma completo de 168 casos. Entre ellos encontraron dos varones que presentaban mutaciones heterocigotas en el gen SCGN. Ambos pacientes mostraban características típicas del TEA, incluyendo defectos en la comunicación y la interacción social. Además, tanto mostraron un profundo retraso en el desarrollo, medido por la escala de desarrollo de Gesell. Sin embargo, no se detectaron síntomas evidentes de TEA en las madres de los probandos, a pesar de ser portadoras de las mismas mutaciones en SCGN. Así pues, las mutaciones en SCGN pueden representar un factor de riesgo de TEA que afecta predominantemente a los varones.
La deleción de Scgn en el pez cebra o en ratones conduce a comportamientos similares al autismo y deteriora el desarrollo cerebral. En relación con el mecanismo, la deficiencia de Scgn interrumpe la señalización de la oxitocina y activa anormalmente la inflamación en ambos modelos animales. Los pacientes con TEA portadores de mutaciones en Scgn también muestran niveles reducidos de oxitocina. Es importante destacar que la administración de oxitocina y fármacos antiinflamatorios mejora el deterioro de la novedad social y los comportamientos repetitivos en ratones deficientes en SCGN, con lo que puede atenuar los defectos asociados al TEA causados por la deficiencia de SCGN.
En conjunto, este artículo identifica una convergencia entre un potencial factor de riesgo genético del autismo SCGN y la desregulación patológica en la señalización oxitocinérgica y las respuestas inmunes, proporcionando un tratamiento potencial para los pacientes con TEA que sufren de deficiencia de SCGN.
El estudio muestra que la deficiencia de SCGN afecta a un pequeño porcentaje de las personas con TEA (2 de 168 analizados). Es fundamental identificar y estratificar las poblaciones de pacientes con TEA en función de los mecanismos genéticos y celulares de su autismo, lo que podría mejorar en gran medida el éxito de las terapias.
Para leer más:
- Liu Z, Tan S, Zhou L, Chen L, Liu M, Wang W, Tang Y, Yang Q, Chi S, Jiang P, Zhang Y, Cui Y, Qin J, Hu X, Li S, Liu Q, Chen L, Li S, Burstein E, Li W, Zhang X, Mo X, Jia D (2023) SCGN deficiency is a risk factor for autism spectrum disorder. Signal Transduct Target Ther 8(1):3. doi: 10.1038/s41392-022-01225-2.
- Téllez de Meneses P., Pérez-Revuelta L, Canal-Alonso A., Hernández Pérez C., Cocho T., Valero J., Weruaga E., Díaz D, Alonso J.R. (2023) Immunohistochemical Distribution of Secretagogin in the Mouse Brain. Frontiers Neuroanat.
