En 1868, el famoso, poderoso y bajito neurólogo francés Jean-Martin Charcot, conocido como «el Napoleón del hospital de la Salpêtrière», describió una nueva enfermedad. La denominó «esclerose en plaque» en referencia a las numerosas cicatrices o esclerosis que se observaban en la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal. Ahora la llamamos esclerosis múltiple.

La esclerosis múltiple es la enfermedad desmielinizante más común. La mielina es una sustancia grasa que rodea los axones de muchas neuronas, como si fuera el plástico que recubre y aísla nuestros cables eléctricos. En la esclerosis, las cubiertas de mielina aparecen dañadas y estas lesiones alteran la capacidad de algunas partes del sistema nervioso para transmitir señales, lo que provoca una serie de signos y síntomas, como problemas físicos, mentales y, en ocasiones, psiquiátricos.

Los síntomas específicos pueden incluir visión doble, ceguera en un ojo, debilidad muscular y problemas de sensibilidad o coordinación. También son frecuentes las dificultades para pensar y los problemas emocionales como la depresión o la inestabilidad del estado de ánimo.

Uno de los grandes enigmas de la esclerosis múltiple era cuál era su origen. No se considera una enfermedad hereditaria pero sí que hay cierta propensión genética a sufrir esta enfermedad. Hay factores de riesgo como el tabaquismo, y algunos otros sospechosos como el estrés, la asociación con exposiciones laborales y toxinas -principalmente disolventes orgánicos, la dieta y la ingesta de hormonas, pero las pruebas sobre su relación con la enfermedad son escasas y poco convincentes. Por otro lado, tiene un patrón geográfico muy curioso. La esclerosis múltiple es más común en las personas que viven más lejos del ecuador, aunque existen excepciones, que incluyen grupos étnicos con un riesgo bajo y que viven lejos del ecuador, como los sami, los indios americanos, los huteritas canadienses, los maoríes neozelandeses y los inuit canadienses. También hay grupos que viven en regiones más cercanas al ecuador y con un riesgo relativamente alto como los sardos, los sicilianos del interior, los palestinos y los parsi. La causa de este patrón geográfico no está clara.

Un nuevo estudio ha planteado lo que podría ser la solución al enigma del origen de la esclerosis múltiple y la puerta hacia su solución. Un estudio publicado en la revista Science por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard señala un culpable diminuto: el virus de Epstein-Barr.

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un herpesvirus que causa la mononucleosis infecciosa infantil. Se conoce a veces como la enfermedad del beso porque se transmite principalmente a través de la saliva con lo que se asocia con la adolescencia y la llegada del amor. Tras la infección, el virus permanece en estado latente dentro de los linfocitos B, células de defensa de nuestro sistema inmunitario aunque, en algunos casos, puede reactivarse.  El virus de Epstein Barr está presente en hasta el 95% de la población, pero según el grupo de Bjornevik, en algunas personas la infección se complica y termina convirtiéndose en una esclerosis múltiple.

Estudiar si es posible desarrollar esclerosis múltiple sin tener un contagio con VEB es difícil, al haber tantas personas infectadas, incluso en los primeros años de la edad adulta, y hace falta un tamaño de muestra sin precedentes. Los protocolos del ejército americano permitieron esa tarea casi imposible. Todo el personal militar estadounidense en activo está obligado a presentar una muestra de suero sanguíneo al entrar en el ejército y, posteriormente, cada dos años de servicio. Diseñado principalmente para detectar el VIH, el Almacén de Sueros del Ministerio de Defensa se ha convertido en un inmenso tesoro de muestras biológicas y datos compuesto por más de 62 millones de muestras de sangre tomadas a más de 10 millones de individuos.

El equipo científico primero comprobó si el virus era ubicuo entre los soldados: sólo el 5,3% de los individuos examinados no estaban infectados en su primera muestra. Por separado, buscaron individuos que desarrollaron esclerosis múltiple durante su periodo de servicio y encontraron 801 casos. La tercera pregunta es cuantos de esos 801 casos habían dado positivo en las pruebas del VEB: 800. 35 de esos individuos habían dado negativo en su primera donación, y todos menos uno dieron positivo (un proceso llamado seroconversión) antes de que aparecieran los síntomas de esclerosis múltiple, lo que corresponde a una tasa de seroconversión del 97%. En cambio, sólo el 57% de una población de control inicialmente negativa al VEB que no desarrolló posteriormente esclerosis múltiple mostró seroconversión. La mediana del tiempo transcurrido desde la seroconversión hasta el diagnóstico de EM fue de 7,5 años, con un amplio rango de 2 a 15 años. La proporción de presencia del virus de Epstein Barr en las personas con esclerosis múltiple era el 99,5%. Las personas infectadas por el VEB tenían 32 veces más probabilidades de desarrollar esclerosis múltiple que las no infectadas.

Hay siempre varias posibilidades para interpretar unos datos así. Una posibilidad es que los resultados del equipo se explicaran por otra variable que afectara a los datos, lo que se conoce como variable de confusión o por una causalidad inversa; es decir no que el VEB causara la esclerosis múltiple, sino que la esclerosis múltiple hiciera que fuera más fácil ser infectado por el VEB. Para descartarlas, el equipo realizó un análisis más detallado de los datos séricos. ¿Podría haber otro factor que simplemente aumentara el riesgo de contraer tanto el VEB como la esclerosis múltiple? El enorme factor de riesgo asociado al VEB lo hacía improbable, pero el equipo examinó los anticuerpos contra el citomegalovirus, otro virus transmitido por la saliva que también ha infectado a la mayor parte de la población mundial, para que sirviera de control negativo. Los individuos que eran negativos al citomegalovirus en su primera muestra no mostraron un mayor riesgo de esclerosis si más tarde se volvían positivos al citomegalovirus. Sí lo hacía el virus Epstein-Barr y no el citomegalovirus.

Para descartar la posibilidad de una causalidad inversa, el equipo de Bjornevik analizó a 30 pacientes con esclerosis múltiple y a 30 controles sanos. Utilizaron una herramienta de búsqueda llamada VirScan que permite detectar cualquier anticuerpo que se dirija contra cualquier proteína de cualquiera de los ~200 virus que se sabe que infectan a los humanos. El único virus que mostró una presencia significativamente mayor en los casos de esclerosis múltiple fue el VEB.

¿Y cómo funciona el desarrollo de la esclerosis múltiple? El grupo de Lanz ha visto que hay un mimetismo molecular de alta afinidad entre una proteína del virus, el factor de transcripción EBV antígeno nuclear 1 (EBNA1) y una proteína del sistema nervioso central, GlialCAM, que actúa como molécula de adhesión para células gliales. Los anticuerpos anti-EBNA1 y anti-GlialCAM son prevalentes en pacientes con esclerosis múltiple, por lo que al intentar defenderse del virus el organismo podría estar atacando a las células gliales y causando las lesiones de la sustancia blanca. En apoyo de esta teoría, estudios anteriores han identificado células B infectadas por el VEB en el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple. Hay otras posibilidades como que el VEB inmortalice una línea de células B autorreactivas, la inducción de autoantígenos o que la infección prolongada genere una respuesta anómala. En cualquier caso, estos resultados proporcionan un mecanismo para la relación entre la esclerosis múltiple y el VEB y podrían guiar el desarrollo de nuevas terapias.

El virus de Epstein Barr no puede ser la única causa. La seropositividad al VEB es necesaria para desarrollar esclerosis múltiple, pero claramente no es suficiente, o la enfermedad afectaría al 95% de la población mundial, frente a los pocos millones (2,8) de casos de esclerosis múltiple que se cree que existen en el mundo. Es probable que los factores genéticos y ambientales contribuyan a la aparición de la enfermedad, lo que significa que una vez que una persona ha sido infectada por el VEB, su genotipo y su fenotipo determinarán si posteriormente desarrollará esclerosis múltiple.

El equipo de Bjornevik también midió los niveles en sangre de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un biomarcador de la degeneración nerviosa. Los niveles de NfL aumentaron en las personas que desarrollaron esclerosis múltiple en comparación con las que no. El aumento sólo se produjo tras la infección por VEB y, por lo general, antes del diagnóstico de esclerosis múltiple. Este hallazgo demuestra que la degeneración nerviosa que acompaña a la esclerosis no comenzó antes de la infección por VEB.

Una última cuestión que plantean los datos de Bjornevik se refiere al único paciente con esclerosis múltiple negativo al VEB del estudio. La sección de discusión del artículo identifica la infección entre muestreos o la falta de seroconversión como posibles explicaciones, pero otra razón puede deberse a las limitaciones del diagnóstico. Un buen ejemplo es la poliomielitis, que puedes diagnosticar como una enfermedad causada por el virus de la polio o por sus síntomas, una parálisis flácida aguda. Antes de la vacuna antipoliomielítica, digamos que el 99% de los casos de poliomielitis estaban causados por el virus de la polio, pero, a menos que se defina la enfermedad basándose en el agente infeccioso, para cualquier enfermedad habrá casos ocasionales que no estén causados por ese agente. De hecho, la parálisis flácida aguda, prácticamente erradicada tras el éxito de la vacunación antipoliomielítica, sigue viéndose en casos raros. Aunque la esclerosis múltiple sea una complicación de la infección por VEB, cuando se describe la enfermedad clínica y radiológicamente, siempre habrá un caso ocasional que se deba a otra cosa.

El reto ahora es cómo desarrollar tratamientos para prevenir o curar la esclerosis múltiple. Nuestras dos estrategias fundamentales contra los virus son las vacunas y los antivirales. Actualmente no existe ninguna vacuna contra la esclerosis múltiple, pero se piensa que su desarrollo es una expectativa realista. Habrá ahora más interés cuando sabemos que parece estar asociado a una enfermedad devastadora.  La opción terapéutica más interesante podría adaptarse a partir de la terapia inmunosupresora. Actualmente, el tratamiento más eficaz es la inmunoterapia anti-CD20. Se cree que lo que hace este proceso es destruir las células B, las mismas en las que se oculta el virus de Epstein Barr. Lo más probable es que la razón por la que el anti-CD20 es tan eficaz es porque al deshacernos de las células, también nos deshacemos del virus, al menos temporalmente. Un tratamiento más eficaz podría dirigirse directamente contra el VEB con antivirales, dejando indemnes a los linfocitos B, pero estos tratamientos tampoco existen. Todavía.

Para leer más:

• Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A (2022) Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr Virus associated with multiple sclerosis. Science 375(6578):296-301. doi: 10.1126/science.abj8222
• Doctrow B (2022) Study suggests Epstein-Barr virus may cause multiple sclerosis. NIH Research Matters 1 de febrero https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/study-suggests-epstein-barr-virus-may-cause-multiple-sclerosis
• Lanz TV, Brewer RC, Ho PP, Moon JS, Jude KM, Fernandez D, Fernandes RA, Gomez AM, Nadj GS, Bartley CM, Schubert RD, Hawes IA, Vazquez SE, Iyer M, Zuchero JB, Teegen B, Dunn JE, Lock CB, Kipp LB, Cotham VC, Ueberheide BM, Aftab BT, Anderson MS, DeRisi JL, Wilson MR, Bashford-Rogers RJM, Platten M, Garcia KC, Steinman L, Robinson WH (2022) Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature 603(7900): 321-327.