Hidrocefalia y autismo

Los ventrículos cerebrales, cavidades llenas de líquido cefalorraquídeo (LCR), fueron descritos por primera vez por Aristóteles en el año 350 a.C. y son quizás la mayor estructura anatómica humana cuya función apenas se conoce. Es sorprendente porque las neuronas de la corteza cerebral no se generan localmente en la materia gris, sino que derivan de células madre neurales que recubren los ventrículos cerebrales embrionarios y proliferan. Eso debería ser ya motivo suficiente para interesarse por los ventrículos.

La formación del córtex a partir de las células madres neurales de la pared ventricular es un ejemplo importante de las relaciones en la función y en el desarrollo que existen entre el parénquima cerebral y los compartimentos intracraneales del LCR. Cada vez está más claro que necesitamos una comprensión más detallada del sistema ventricular para conocer mejor el desarrollo del cerebro humano.

La alteración morfológica de los ventrículos cerebrales está asociada a patologías neurológicas y del neurodesarrollo. La dilatación de los ventrículos cerebrales (ventriculomegalia) caracteriza la hidrocefalia (Gr., ”agua en el cerebro”), uno de los trastornos neurológicos más antiguos descritos en el ser humano, con registros arqueológicos que sugieren que era ya conocido en el antiguo Egipto. La hidrocefalia puede presentarse a cualquier edad, aunque lo más habitual es que aparezca en la primera infancia o en la edad adulta tardía. En los recién nacidos y los lactantes, la hidrocefalia puede surgir por causas secundarias como una hemorragia o una infección (hidrocefalia adquirida) o puede clasificarse como hidrocefalia primaria o congénita si no hay un antecedente conocido.

La ventriculomegalia caracteriza la hidrocefalia y se observa con frecuencia en el autismo y la esquizofrenia. Trabajos recientes sugieren que el estudio genómico de la hidrocefalia congénita puede ser un terreno inesperadamente fértil para avanzar en nuestro conocimiento sobre la regulación de las células madre neurales, el desarrollo cerebrocortical humano y la patogénesis de las enfermedades y trastornos del neurodesarrollo.

La expansión de los ventrículos en la hidrocefalia se ha atribuido en gran medida al acúmulo excesivo de LCR derivado de un desequilibrio de la producción frente a la reabsorción o a anomalías anatómicas que obstruyen el flujo de LCR. En este modelo, la acumulación de LCR dilata los ventrículos y eleva la presión intracraneal, lo que comprime el tejido cerebral, presumiblemente provoca daños cerebrales responsables de malos resultados en el neurodesarrollo y, si no se trata, de una compresión cerebral letal. En consecuencia, la reducción del volumen del LCR mediante la derivación neuroquirúrgica del LCR ha sido el enfoque estándar para la hidrocefalia en las últimas décadas.

Aunque este paradigma tiene sentido para algunos tipos de hidrocefalia, y las derivaciones de LCR salvan la vida de muchos pacientes, otros tipos de hidrocefalia, como la no obstructiva o ”comunicante”, parecen ser diferentes. En este caso, la presión intracraneal puede ser paradójicamente normal o incluso baja. Así, la hidrocefalia puede surgir del desarrollo intrínseco del parénquima cerebral y no de una alteración de la homeostasis del LCR.

Los estudios emergentes están cambiando la visión de la “fontanería cerebral deteriorada” de algunas formas de hidrocefalia pediátrica a un nuevo paradigma: la desregulación del destino de las células madre neurales y su progenie. Recientemente se ha realizado la secuenciación del exoma completo de niños y padres y se ha descubierto que las mutaciones genéticas dañinas de novo están presentes en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con hidrocefalia esporádica. Contrariamente a la creencia clásica de que la hidrocefalia surge de una hidrodinámica alterada de los fluidos, todos los genes que muestran mutaciones de novo en los casos de hidrocefalia están implicados en el destino de las células madre neurales y en la neuro- y gliogénesis prenatal. Los genes de riesgo de la hidrocefalia convergen en un módulo de coexpresión en la corteza embrionaria. Este grupo de genes que se expresa conjuntamente está implicado en trastornos del neurodesarrollo como el autismo, que se caracteriza clásicamente por una proliferación defectuosa de células madre neurales y alteración de la neurogénesis. Esto sugiere que la desregulación codificada genéticamente de las células madre neurales que componen el neuroepitelio germinal que recubre los ventrículos cerebrales en desarrollo conduce a una neurogénesis cortical deteriorada y esto es un mecanismo primario que impulsa la aparición de un porcentaje significativo de hidrocefalias.

Este modelo desplaza el foco de atención del LCR per se al parénquima cerebral disgenésico como «escenario del crimen» patológico. El desarrollo alterado del sistema nervioso central afecta a múltiples procesos que están implicados en la dilatación ventricular y la disfunción neurológica. Dado que las células ependimarias ciliadas que recubren la pared del ventrículo postnatal están implicadas en el flujo del LCR y surgen también a partir de las células madre de la pared de los ventrículos, la pérdida de estas células madre podría interrumpir la ependimogénesis con la consiguiente pérdida del flujo de LCR generado por los cilios, contribuyendo a la ventriculomegalia.

El reconocimiento de algunos casos de hidrocefalia como un trastorno de las células madres neurales de la pared ventricular en lugar de una sobreacumulación primaria de líquido no sólo tiene implicaciones para el tratamiento de los pacientes con hidrocefalia sino que también sugiere que los mecanismos subyacentes a la hidrocefalia pueden ser de aplicación más general que lo que se creía hasta ahora. La dilatación ventricular no sólo se encuentra en la hidrocefalia clínica, sino que también es un hallazgo estructural común (aunque a menudo se pasa por alto) en el desarrollo de múltiples trastornos del desarrollo, como el autismo, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Los análisis integradores han revelado la convergencia de los genes de riesgo de la hidrocefalia en las redes transcripcionales del cerebro humano implicadas en otros trastornos del desarrollo cortical, como el autismo y la microcefalia, lo que sugiere la existencia de mecanismos biológicos compartidos que subyacen tanto a la hidrocefalia pediátrica como a otros trastornos del neurodesarrollo humano. El autismo se ha considerado clásicamente como un trastorno que afecta al neurodesarrollo y a la función de las neuronas postmitóticas o a la regulación sináptica. Sin embargo, un reciente análisis genómico reveló la convergencia de los genes de riesgo del autismo no sólo en las neuronas diferenciadas, sino también en los neuroprogenitores de la zona ventricular del neocórtex humano en desarrollo.

En contra del paradigma de que el autismo es un trastorno de las neuronas postmitóticas, estos hallazgos sugieren que las patologías que conducen a estos trastornos surgen mucho antes en el desarrollo del cerebro de lo que se pensaba. Más bien, la formación de la corteza cerebral se ve afectada meses antes del nacimiento y la posterior aparición de síntomas en la infancia y la adolescencia, dado que la mayor parte de la neurogénesis cortical ha concluido al final del segundo trimestre de gestación. Por lo tanto, una afectación de las células madre neurales y de la neurogénesis cortical debería considerarse como una patología común del desarrollo en los trastornos del desarrollo cortical asociados clásicamente a la disfunción sináptica. Tales alteraciones en las células madre neurales de la pared ventricular pueden explicar tanto las manifestaciones conductuales de estos trastornos como el frecuente hallazgo neurorradiográfico de ventriculomegalia en el autismo.

La principal ventaja del estudio de los ventrículos cerebrales es que la morfología ventricular puede evaluarse cuantitativamente mediante imágenes no invasivas en las primeras etapas del embarazo, mientras que  los trastornos neuropsiquiátricos del desarrollo son a menudo difíciles de diagnosticar debido a síntomas conductuales sutiles y subjetivos que carecen de correlación con biomarcadores. Así, las anomalías en los ventrículos y los compartimentos del LCR proporcionan una ventana no invasiva a la función y el desarrollo cortical incluso meses antes del nacimiento. El estudio de las causas genéticas de la ventriculomegalia y la hidrocefalia en los seres humanos incluye un cribado genético avanzado para identificar nuevos reguladores genéticos del desarrollo de la corteza cerebral, genes que actúan desde los primeros pasos del neurodesarrollo. Estos conocimientos podrían servir de base para enfoques de terapia génica destinados a corregir las anomalías genéticas subyacentes y/o para diseñar nuevos fármacos dirigidos a modular los defectos moleculares que comparten los distintos tipos de trastornos del desarrollo cortical.

Para leer más:

• Duy PQ, Rakic P, Alper SL, Butler WE, Walsh CA, Sestan N, Geschwind DH, Jin SC, Kahle KT (2022) Brain ventricles as windows into brain development and disease. Neuron 110(1): 12-15.