Sexos y susceptibilidad al autismo

Una de las características más claras en relación con el autismo es que es más común en niños que en niñas: aproximadamente cuatro niños son diagnosticados con un TEA por cada niña. Lo más llamativo es que no sabemos qué hay en los niños que les predispone a sufrir este trastorno o qué hay en las niñas que actúa como factor protector. Esta diferencia entre sexos está presente en otros trastornos del desarrollo neural como el trastorno de déficit de atención con hiperactividad y los trastornos específicos del lenguaje, lo que hace que sea aún más necesario entender sus mecanismos.

Uno de cada doscientos casos de autismo está causado por una delección, una pérdida de un segmento de ADN, lo que causa un tipo de mutación conocido como variación en el número de copias. Existe un modelo animal de autismo, un ratón, al que le falta el mismo segmento de ADN en un cromosoma equivalente y presenta algunos comportamientos parecidos a los de las personas con autismo. Este modelo se conoce como hemidelección en 16p11.2. Hemidelección quiere decir que la pérdida solo sucede en una de las dos cadenas que forman la doble hélice de ADN y 16p11.2 es la «dirección» de la secuencia eliminada, su situación en el cromosoma 16 y la región concreta afectada.

Un grupo de investigadores encabezados por el Dr. Grissom hicieron pruebas a estos ratones para detectar anomalías en el sistema de aprendizaje guiado por recompensa, un comportamiento básico que permite asociar acciones con un premio al final del proceso. Este tipo de aprendizaje está mediado por una región del cerebro denominada el estriado y está alterado en las personas con autismo y con otros trastornos del desarrollo neural.

El estudio publicado en la revista Molecular Psychiatry muestra que los ratones macho con la delección genética que va asociada al autismo tienen un comportamiento anormal del sistema de aprendizaje basado en recompensa y les cuesta mantener la motivación para trabajar por un premio. Los ratones hembra con el mismo tipo de alteración genética, por el contrario, no están afectados. Más aún, estas diferencias específicas del sexo en el comportamiento están acompañadas de diferencias sexuales en las moléculas implicadas en las vías de señalización del estriado.

Los problemas con el sistema de aprendizaje basado en la recompensa pueden explicar porqué las personas con autismo no interaccionan socialmente, porque no lo encuentran apetecible, porque el cerebro no los premia por esta socialización como hace con nosotros, los normotípicos. También puede explicar porqué la gente con autismo muestra frecuentemente intereses restringidos: porque solo unas pocas cosas, muy específicas, les generan esa sensación de bienestar, esa recompensa. Y finalmente también puede explicar las diferencias en la adquisición del lenguaje: porque el circuito neural que está implicado en el sistema de aprendizaje basado en el recompensa es el mismo que interviene tanto en el aprendizaje del lenguaje como en la producción del lenguaje. Por tanto, si ese circuito está alterado afectará a unas cosas y a las otras.

El análisis de la secuencia de la sección de ADN perdida proporciona también una información interesante: como en el estudio se produce una hemidelección, ambos sexos muestran una reducción al 50% de los niveles de ARNm de los genes localizados en esa región 16p11.2. Entre ellos están los ARNm que codifican la proteína «extracellular-signal related kinase 1» o ERK1. La actividad de esta proteína afecta a la función del estriado, la zona cerebral implicada en el aprendizaje basado en las recompensas y en la motivación.

Los investigadores han encontrado que los ratones macho que tienen esta delección tienen la ERK1 en el estriado hiperactivada junto con una cantidad menor de otra proteína que reduce la actividad de ERK1, sumándose ambos efectos. Por el contrario, los ratones hembra que tienen la delección no tienen una sobreactivación de ERK1. Además, a pesar de la delección, las hembras con el trozo de ADN perdido tienen mayores niveles de ERK1 que los ratones macho que también tienen esa delección. Es decir, las hembras compensarían la hemidelección elevando los niveles de la proteína, mientras que los machos no podrían hacerlo. Estas diferencias moleculares apuntan a que la señalización por ERK1 es particularmente sensible a las alteraciones en los ratones macho mientras que es mucho más resistente en las hembras.

Los ratones macho sin el segmento de ADN, pero no las hembras sin el mismo segmento, tienen un aumento de la expresión de uno de los receptores de dopamina, la proteína D2 y también del receptor 2a para adenosina. En el estriado, estos dos receptores marcan un tipo de células, las neuronas espinosas medias, que están asociadas a la inhibición de comportamientos. Un último detalle es que la risperidona, uno de los pocos fármacos aprobados para el tratamiento de los síntomas del autismo, actúa precisamente sobre los receptores D2.

Estos datos muestran importantes diferencias sexuales en el impacto que tiene un cambio genético que está vinculado a los trastornos del neurodesarrollo. Este sistema apunta hacia mecanismos que explican una vulnerabilidad específica de los machos y una resiliencia específica de las hembras, con un sustrato basado en cambios en la señalización intracelular del cerebro. Es una de esas investigaciones apasionantes que me hace sentir que vamos en la buena dirección.

El estudio forma parte de una línea de investigación más amplia donde el grupo de investigadores está analizando distintos modelos murinos de autismo, ratones en los que genes asociados al autismo han sido manipulados para intentar aprender más sobre este trastorno. Su línea de trabajo es buscar denominadores comunes entre estos modelos animales y parece que una de las pocas cosas comunes a modelos que en realidad son diferentes parece ser un déficit en el sistema de aprendizaje basado en la recompensa y que los machos son específicamente deficientes en este tipo de comportamiento.

Este estudio sería la primera evidencia en un modelo murino de autismo de un efecto protector femenino que puede explicar cambios desde el nivel molecular al comportamental. Estas investigaciones nos aportan nuevas ideas sobre porqué algunos trastornos del desarrollo son mucho más frecuentes en niños que en niñas pero también cómo el sexo y el género pueden influir en cómo aprendemos, en cómo nos comportamos, en cómo somos. A su vez puede ser también el sustrato de algunos trastornos psiquiátricos que también muestran prevalencias muy diferentes entre hombres y mujeres adultos, como la depresión, la anorexia o la esquizofrenia.

 

Para leer más:

  • Grissom NM, McKee SE, Schoch H, Bowman N, Havekes R, O’Brien WT, Mahrt E, Siegel S, Commons K, Portfors C, Nickl-Jockschat T, Reyes TM, Abel T (2017) Male-specific deficits in natural reward learning in a mouse model of neurodevelopmental disorders. Mol Psychiatry doi: 10.1038/mp.2017.184
  • McClellen S (2017) Signaling Pathway May Be Key To Why Autism Is More Common In Boys. ScienMag https://scienmag.com/signaling-pathway-may-be-key-to-why-autism-is-more-common-in-boys/

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

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