Autismo y genoma neandertal

La evolución del ser humano tiene una forma compleja en la que algunas ramas se bifurcan y se forman dos especies diferentes y algunas ramas diferentes se vuelven a juntar y forman individuos con cierto grado de hibridación. El único hominino que queda en la actualidad es Homo sapiens y el último en desaparecer fue Homo neanderthalensis. Los neandertales, nuestros parientes más cercanos, se extendieron por Europa y el suroeste de Asia antes de su extinción hace aproximadamente 30.000 años.  Dentro de las especies extintas, los neandertales son los homínidos más cercanos a nosotros en el árbol de la vida, los que aportan mayor registro fósil y los que mejor conocemos su ADN.

En el año 2010 se produjo uno de los descubrimientos del siglo. Richard E. Green y otros 46 autores publicaron un artículo en la revista Science cuyo último firmante era Svante Pääbo, premio Nobel en  2022, en el que presentaron un borrador de la secuencia del genoma neandertal, creado a partir de tres individuos y lo compararon con los genomas de cinco humanos modernos. Los datos genómicos sugerían que los neandertales se mezclaron con los antepasados de los humanos modernos y dejaron rastros de ADN neandertal en los humanos contemporáneos. En otras palabras, las dos especies se cruzaron y somos sus descendientes y por eso llevamos ADN neandertal mezclado con ADN sapiens en nuestras células.

Como resultado de estas hibridaciones, las poblaciones derivadas de Eurasia tienen aproximadamente un 2% de ADN neandertal, que se adquirió poco después de que los antecesores sapiens emigraran de África. Estos eventos de hibridación se produjeron hace entre 47 y 65 mil años. Posteriormente, un subgrupo de europeos emigró de vuelta a África hace aproximadamente 20 mil años, y llevaron consigo parte de esta ascendencia neandertal, de forma que todos los africanos modernos tienen una cantidad pequeña pero mensurable de ADN neandertal procedente de este evento.

La reciente secuenciación de más genomas humanos arcaicos ha permitido averiguar la influencia de los alelos derivados de estos humanos arcaicos en la salud de la población moderna. Con respecto a las variantes derivadas de los neandertales, se ha visto una selección positiva en genes relacionados con la función inmunitaria, la pigmentación de la piel y el pelo, las respuestas fisiológicas a condiciones de gran altitud, aspectos del metabolismo, la hipercoagulación y otros. Los científicos han encontrado también asociaciones entre el ADN neandertal y afecciones humanas, incluida la propensión a padecer COVID grave, enfermedades autoinmunes, cáncer de próstata, diabetes tipo 2, hipercoagulación, sensibilidad al dolor, depresión y autismo, pero también algunos efectos protectores como contra los síntomas de la esquizofrenia.

La mayoría de los genes implicados en el desarrollo cerebral están muy conservados, si algo se altera es muy posible que ese individuo no salga adelante. Por otro lado, hay fuertes vínculos entre algunas características cerebrales y el enriquecimiento de ADN neandertal. En concreto, el enriquecimiento en ADN neandertal se asocia con una menor globularidad del cráneo, una mayor conectividad neuronal en los sistemas de procesamiento visual, particularmente entre el surco intraparietal y el córtex occipital y la circunvolución fusiforme, y una menor conectividad dentro de la red de modo por defecto, que actúa cuando no estamos concentrados en una tarea.

Muchos de estos mismos patrones de conectividad se observan en el autismo. Por ejemplo, en el autismo se observa una conectividad insuficiente en la red de modo por defecto  mientras que el aumento de la conectividad dentro de las redes de procesamiento visual es también una característica común en el autismo, que se refleja en la conectividad de las regiones occipitales y  los lóbulos frontales. Los autistas también suelen presentar fortalezas cognitivas en áreas como las matemáticas. Los niños autistas tienen una mayor activación en el giro fusiforme y los lóbulos occipitales en comparación con los niños no autistas, lo que sugiere una vez más que las modalidades de procesamiento visual son un área de fortaleza en el autismo. Curiosamente, muchas de estas características son compartidas por grupos no clínicos con alto contenido de ADN neandertal.

Pauly et al. (2024) han publicado que las personas con espectro autista tienen un enriquecimiento de ciertos tipos de ADN neandertal. En comparación con grupos de control emparejados étnicamente, el equipo descubrió que los autistas tienden a tener más variantes neandertales que, por lo demás, son raras en la población general, lo que sugiere, desde una perspectiva poblacional, que muchas de estas variantes están desapareciendo lentamente del genoma humano.

El equipo también identificó variantes o polimorfismos específicos asociados al autismo.  Seleccionando sólo los polimorfismos que influyen en la expresión de genes en el cerebro (conocidos como loci de rasgos cuantitativos asociados al cerebro o QTL cerebrales), identificaron 25 QTL enriquecidos en el autismo. Un ejemplo notable es un polimorfismo común en el gen SLC37A1. Aproximadamente el 67% de los autistas blancos no hispanos con epilepsia eran portadores de esta variante, en comparación con el 22% de los controles y el 26% de los autistas sin epilepsia. Las funciones de este gen no se conocen bien, pero se expresa en el cerebro en un orgánulo celular conocido como retículo endoplásmico, por lo que es probable que desempeñe papeles importantes en el metabolismo celular general. Curiosamente, la epilepsia suele darse en personas con enfermedades metabólicas.

Diversos autores han hecho inferencias sobre la organización social de los neandertales, reforzando nociones previas de que probablemente vivían en comunidades pequeñas. Estudios previos han descubierto que el tamaño del grupo social de una especie de primate predice el tamaño de la neocorteza, y sugiere vínculos entre el tamaño del grupo y la función cognitiva. Mientras que los neandertales parecen haber mantenido patrones más locales de interacción social, los primeros antecesores de los humanos modernos europeos parecen haber participado en redes sociales más amplias y mejor integradas.

A pesar de estas asociaciones, los investigadores subrayan que los individuos autistas no son portadores de más ADN neandertal en general en comparación con los individuos no autistas. Lo que tienen es un subconjunto de variaciones genéticas derivadas de los neandertales que son más frecuentes en las personas con autismo y sus familias. Más aún, algunos rasgos genéticos que los humanos modernos heredaron de los neandertales podrían aumentar la susceptibilidad de una persona al autismo.

Comprender el papel del ADN neandertal en el autismo podría conducir a nuevos conocimientos y enfoques para el diagnóstico y a una mejor comprensión de las diferentes causas del autismo. Un ejemplo de diagnóstico sería el uso de estos marcadores en paneles de genes que podrían ayudar en el diagnóstico del autismo.

Para leer más:

• Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M, Patterson N, Li H, Zhai W, Fritz MH, Hansen NF, Durand EY, Malaspinas AS, Jensen JD, Marques-Bonet T, Alkan C, Prüfer K, Meyer M, Burbano HA, Good JM, Schultz R, Aximu-Petri A, Butthof A, Höber B, Höffner B, Siegemund M, Weihmann A, Nusbaum C, Lander ES, Russ C, Novod N, Affourtit J, Egholm M, Verna C, Rudan P, Brajkovic D, Kucan Ž, Gušic I, Doronichev VB, Golovanova LV, Lalueza-Fox C, de la Rasilla M, Fortea J, Rosas A, Schmitz RW, Johnson PLF, Eichler EE, Falush D, Birney E, Mullikin JC, Slatkin M, Nielsen R, Kelso J, Lachmann M, Reich D, Pääbo S (2010) A draft sequence of the Neandertal genome. Science 328(5979): 710-722.
• Pauly R, Johnson L, Feltus FA, Casanova EL (2024) Enrichment of a subset of Neanderthal polymorphisms in autistic probands and siblings. Mol Psychiatry. 2024 May 17. doi: 10.1038/s41380-024-02593-7.