Valproico, epigenética y autismo

El valproato es un medicamento que se usa para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar y para prevenir las migrañas. Está en la lista de medicamentos esenciales de la OMS y en 2020 fue el 109º fármaco más recetado en los EEUU.

El valproato es una histona deacetilasa, una enzima que elimina grupos acetilo de las histonas, unas proteínas del ADN. Al hacer eso, el valproato genera cambios epigenéticos, una modificación del ADN que se puede heredar, al menos durante unas pocas generaciones, que puede alterar la expresión del ADN y estos cambios pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro del autismo.

El 30 de mayo de 2023, la agencia reguladora de Nueva Zelanda fue la primera en emitir una carta de advertencia en la que destacaba que un estudio farmacoepidemiológico «sugiere un posible aumento del riesgo de trastornos del neurodesarrollo en niños cuyos padres estaban tomando valproato en el momento de la concepción del niño en comparación con los tratados con lamotrigina o levetiracetam», dos fármacos para las mismas patologías. Por otro lado, no es posible descartar que el valproato pueda provocar cambios epigenéticos en las células madre de las espermatogonias, las células que darán lugar a los espermatozoides, en cuyo caso la exposición en cualquier momento de la vida antes de la concepción del hijo podría tener efectos sobre los niños. Esto obliga a plantearnos por qué los mecanismos epigenéticos en el autismo han recibido todavía tan poca atención por parte de los clínicos, a pesar de que la genética y la fisiopatología importan en el diagnóstico y la prevención.

La influencia de la herencia epigenética en la predisposición a los principales trastornos neurológicos y psiquiátricos se viene acumulando desde hace mucho tiempo. En 1994, Christianson et al. alertaron sobre una alteración del neurodesarrollo con rasgos de autismo infantil en niños expuestos en el útero al ácido valproico. En 2000 se documentaron anomalías cerebelosas asociadas al autismo en ratas expuestas in utero al ácido valproico por Ingram et al. (2000) y desde entonces es un modelo animal utilizado para estudiar el autismo, también en nuestro laboratorio.

La Agencia Médica Europea haestablecido las siguientes recomendaciones en relación con el uso de ácido valproico en mujeres en edad fértil:

• Si es posible, debe utilizarse una alternativa al ácido valproico en mujeres en edad reproductiva.
• Si el ácido valproico es la única opción, las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y ser supervisadas estrechamente.
• Los médicos que prescriben ácido valproico a mujeres en edad reproductiva deben revisar los riesgos reproductivos asociados a este fármaco y deben explicar claramente la razón para elegir el ácido valproico frente a otras opciones
• Las mujeres que toman ácido valproico también deben tomar 4 mg de ácido fólico al día para reducir el riesgo de malformaciones congénitas en caso de embarazo no planificado.

Aún así, no podemos descartar otros efectos a través del padre o incluso de una generación anterior.

La falta de preocupación sobre los efectos en la epigenética es un fallo sistémico. A mediados de los años 2010, Marine Martin y  Alain Braillon quedaron desconcertados por la aparición de malformaciones y/o trastornos del neurodesarrollo en niños de segunda generación; es decir, en niños cuyas abuelas fueron tratadas con valproato durante su embarazo. Alertaron al Ministerio de Sanidad francés sobre este efecto intergeneracional, pero incluso las cartas certificadas en serie con acuse de recibo, la primera en 2017, quedaron sin respuesta. Recientemente los mismos investigadores publicaron (Martin et al., 2022) que entre 187 niños cuya madre o padre sufrieron complicaciones debido a la exposición al valproato en el útero, 63 tenían comportamientos problemáticos y autismo; 41 trastornos psicomotores; 16 problemas de lenguaje; 16 déficit de atención; 5 retraso mental, sin contar con una alta prevalencia de malformaciones. Estudios experimentales en ratones apoyaron una herencia epigenética transgeneracional de los trastornos del espectro autista. Sin embargo, se necesitan más estudios para investigar si el autismo causado por la exposición directa al valproato en el útero implica necesariamente cambios epigenéticos heredables.

El valproato es probablemente sólo la punta del iceberg: la exposición a diversas sustancias (medicamentos, productos químicos ambientales, contaminación atmosférica y productos químicos que alteran el sistema endocrino) puede provocar modificaciones epigenéticas y, por tanto, ser responsable de importantes trastornos posteriormente. Greeson et al. revisaron la posibilidad de que la exposición de los padres antes de la concepción altere los gametos y de que estas alteraciones se transmitan a la descendencia y afecten negativamente al crecimiento y desarrollo del embrión. Las políticas gubernamentales que regulan la exposición a tóxicos y medicamentos deberían exigir la investigación de los efectos epigenéticos. Sin embargo, según indican Marine Martin y Alain Braillon, las cuestiones obvias se ignoran con afirmaciones tranquilizadoras como que «el aumento registrado en la incidencia de trastornos del espectro autista se debe, al menos en parte, a un mayor reconocimiento de las formas más leves del trastorno» y que la epidemiología «ha iluminado nuestra comprensión de las discapacidades del desarrollo». La epigenética está más presente de lo que pensamos.

Para leer más:

• Ingram JL, Peckham SM, Tisdale B, Rodier PM (2000) Prenatal exposure of rats to valproic acid reproduces the cerebellar anomalies associated with autism. Neurotoxicol Teratol 22: 319–324.
• Martin M, Braillon A (2024) Sperm epigenetic mechanisms in autism spectrum disorders. The valproate case illustrates an enduring and systemic failure. Mol Psychiatry https://doi.org/10.1038/s41380-023-02401-8
• Martin M, Hill C, Bewley S, MacLennan AH, Braillon A (2022) Transgenerational adverse effects of valproate? A patient report from 90 affected families. Birth Defects Res 114: 13–16.