Ubiquitina y TEA

Los estudios genéticos han ido identificando muchos genes relacionados con el autismo. Seis de los más importantes, o al menos de los que la vinculación con los TEA es más clara, están implicados en la unión de una molécula, la ubiquitina, a diversas proteínas.

La ubiquitina es una pequeña proteína reguladora, de tan solo 8,5 kDa y se llama así porque aparece en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariotas; es decir, es ubicua. El genoma humano tiene cuatro genes que codifican ubiquitina: UBB, UBC, UBA52 y RPS27A.

Cuando la ubiquitina se une a una proteína —un proceso llamado ubiquitinación— el destino de esa proteína cambia. En muchos casos la proteína ubiquitinizada es degradada en un orgánulo llamado proteasoma pero también puede modificarse su localización en la célula, es decir, ser enviada otro lugar; alterarse su actividad, hacerse más activa o menos activa e incluso hacer cosas diferentes, y también puede promover o detener las interacciones entre esa proteína y otras proteínas de la célula. En otras palabras, el futuro de una proteína y su actuación puede modificarse enormemente con la ubiquitinización, un proceso sencillo pero con enormes posibilidades.

La ubiquitinación incluye tres pasos: activación, conjugación y unión, los tres catalizados por grupos específicos de enzimas. La célula usa diferentes señales sencillas para poner en marcha esos distintos procesos: así a una proteína determinada se le puede unir una sola ubiquitina o una cadena (poliubiquitinización). Esta última señal, la poliubiquitinización, realizada en aminoácidos específicos hace que esa proteína sea inmediatamente conducida al proteasoma para ser destruida, un sistema que usa la célula para, por ejemplo, eliminar proteínas estropeadas que pueden generar un perjuicio al funcionamiento celular. La poliubiquitinización se ha denominado con un término poético: el beso molecular de la muerte. Si las poliubiquitinaciones tienen lugar en otros aminoácidos o solo hay monoubiquitinación, la función de la proteína se modifica, y ese proceso se utiliza para regular otros procesos como el tráfico de vesículas desde el exterior de la célula al interior –el tráfico endocítico, la inflamación, la traducción de los ARN mensajeros o la reparación del ADN. Cada uno de esos procesos es vital para el funcionamiento y supervivencia de la célula.

Algunos de los genes relacionados con el autismo son ubiquitin-ligasas y dicen a la célula qué hacer con las proteínas marcadas con las ubiquitinas. Es una forma de etiquetar proteínas para que en los procesos metabólicos de la célula, que actuarían como una cadena de montaje en una fábrica, sigan un camino u otro, terminen convirtiéndose en moléculas diferentes y haciendo una cosa u otra. En algunos casos el mensaje es que hay un exceso de proteínas y es mejor destruirlas y reciclar sus componentes; otras veces las ubiquitinas le dicen a la célula que dirija a las proteínas hacia otro lugar o que aumente o disminuya la actividad de la proteína etiquetada con las ubiquitinas. Es por tanto un proceso básico, flexible y cotidiano, es parte del día a día de la vida de la célula.

Las personas con autismo presentan frecuentemente una mutación que hace que uno de los genes para la ubiquitina esté alterado y la ubiquitinización no funcione correctamente. Hasta ahora, sin embargo, estas mutaciones habían sido poco estudiadas o las conclusiones no parecían muy sólidas. Bonni y su grupo de investigación han anulado el gen de la ubiquitina RNF8 en neuronas del cerebelo de ratones jóvenes. El cerebelo, situado por debajo de la nuca, es una de las principales regiones encefálicas que muestran alteraciones en las personas afectadas de autismo e interviene en procesos importantes en el TEA como movimiento, aprendizaje motor, control de emociones y afectividad.

Según este grupo de investigación, las neuronas que no tienen la proteína RNF8, la codificada por el gen con el mismo nombre, forman un 50% más de sinapsis, las conexiones entre neurona y neurona, que aquellas que tienen el gen intacto. Las sinapsis «supranumerarias» son activas y midiendo la actividad eléctrica en las neuronas postsinápticas, los investigadores vieron que la fuerza de la señal era el doble en los ratones que no tenían la proteína que en los controles. Podemos pensar en un televisor que tuviera un fallo en el cableado y el volumen del sonido y la intensidad de la imagen fuesen el doble de lo normal, con la consiguiente dificultad para utilizar esa televisión. Además, las sinapsis están haciendo un trabajo extra en el proceso de transferencia, lo que se piensa genera déficit de atención cuando la persona analizada está en medio de un proceso de aprendizaje. El cerebro está sobresaturado con las comunicaciones de las neuronas y por lo tanto no puede asimilar adecuadamente esa experiencia de aprendizaje.

Los ratones que no tenían la proteína RNF8 no presentaban anomalías obvias en el movimiento pero cuando se les intentaban enseñar habilidades motoras básicas, tale como cerrar los ojos siguiendo una orden, presentaban una enorme dificultad, en comparación siempre con controles. El equipo enseñó a los ratones a asociar un soplo súbito de aire en el ojo con un parpadeo de una luz. Mientras que los ratones con la proteína RFN8 aprendían a cerrar los ojos cuando veían el parpadeo de la luz para evitar la molestia que suponía el súbito soplo de luz, los ratones con el gen dañado solo cerraban los ojos en un tercio de los casos.

Evidentemente siempre hay un salto de trabajar con ratones a hacerlo con seres humanos, pero los roedores presentan muchas similitudes en sus sistemas neurales con el hombre, lo que sugiere que estos resultados pueden ser importantes y merecen profundizar en la investigación.

El exceso de sinapsis es algo que ya se había comprobado en el cerebro de las personas con autismo y es posible que esto sea causado por un fallo en el sistema de ubiquitinas y que el exceso de sinapsis genere algunos de los comportamientos alterados en las personas con autismo. Si eso es así, debemos empezar a buscar formas de controlar el número de sinapsis. Podría beneficiar no solo a las personas que tienen raras mutaciones en los genes de ubiquitina sino también a otras personas con autismo.

 

Para leer más:

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

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