El lupus es una enfermedad autoinmune que provoca la inflamación de la piel, las articulaciones y los órganos internos. Por lo general, los seres humanos producimos anticuerpos para protegernos de las infecciones. En las personas con lupus, el sistema inmunitario ataca a los propios tejidos como si fueran extraños y libera anticuerpos antinucleares que arremeten contra los órganos sanos. Se desconoce su causa.

Los síntomas varían de una persona a otra y pueden ser de leves a graves: dolor e inflamación de las articulaciones, fiebre, dolor torácico, caída del cabello, úlceras bucales, inflamación de los ganglios linfáticos, sensación de cansancio y erupciones cutáneas rojizas, sobre todo en la cara. Lupus significa «lobo» en latín: la enfermedad recibió este nombre en el siglo XIII precisamente porque consideraban que la erupción facial recordaba la mordedura de un lobo.

Los interferones fueron descritos por primera vez en 1957 por Alick Isaacs y Jean Lindenmann, dos virólogos que trabajaban en el Instituto Nacional de Investigación Médica de Londres. El descubrimiento fue el resultado de sus estudios sobre la interferencia viral, el bloqueo del crecimiento de un virus causado por la exposición previa a otro virus, algo que no se entendía. Sus experimentos revelaron que esta conexión estaba mediada por una proteína liberada por las células, a la que denominaron interferón precisamente por su capacidad de interferir en la proliferación viral.

Los interferones generaron rápidamente interés y esperanza. En los años 1960, la revista Flash Gordon publicó una tira en la que los médicos de una nave espacial utilizaban el interferón para curar a un paciente afectado por una misteriosa infección vírica.

Sin embargo, como los esfuerzos por purificar y definir molecularmente esa prometedora proteína fueron infructuosos durante veinte años, muchos científicos se mostraron abiertamente escépticos sobre las propiedades atribuidas al interferón y llegaron a dudar incluso de su existencia.

El principal problema para su estudio es que los interferones se producían en cantidades muy pequeñas y eran difíciles de aislar. Poco a poco se vio que había diferentes interferones y se clasificaron en tres clases: alfa y beta, que conjuntamente formaban el grupo I, y gamma, que constituía el grupo II.  En los años siguientes se demostró que el interferón tipo I bloqueaba la multiplicación intracelular de protozoos, rickettsias y bacterias intracelulares. Otros estudios revelaron que el tratamiento con interferón podía inhibir el crecimiento de tumores en animales, una actividad que ahora se sabe que se basa en varios mecanismos independientes. También se estudiaron sus posibilidades en las enfermedades autoinmunes. Ahí surgió su primera aplicación: el tratamiento de la esclerosis múltiple.

La relación con el cerebro queda de manifiesto también en algunos de los síntomas y posibles complicaciones: cefaleas, trastorno cognitivo, trastorno del estado de ánimo, enfermedad cerebrovascular, convulsiones, polineuropatía, trastorno de ansiedad, psicosis, depresión y, en algunos casos extremos, trastornos de la personalidad. Es importante recordar que la mayoría de las personas con lupus no pasan por estos trastornos.

La purificación del interferón beta humano no se produjo hasta 1977. El laboratorio de Y.H. Tan aisló cantidades suficientes para realizar los primeros análisis de secuencia de aminoácidos y composición de azúcares. Demostraron que el interferón era una glicoproteína inusualmente hidrofóbica. Esto explicaba la gran pérdida de actividad cuando las muestras se transferían de un tubo de ensayo a otro durante la purificación: el interferón no se disolvía en agua y probablemente se quedaba pegado en la pared de cristal.

El interferón fue escaso y caro hasta 1980, cuando sus genes se insertaron en bacterias mediante la tecnología del ADN recombinante, lo que permitió su cultivo y purificación masiva a partir de cultivos bacterianos, de levaduras o de células recombinantes de mamíferos. La obtención de grandes cantidades de interferón fue fundamental para la caracterización química, los ensayos clínicos y la preparación de pequeñas cantidades de ARN mensajero de interferón que sirvieron a su vez para clonar los genes de interferón humanos.

También se estableció la relación con el sistema nervioso. Los interferones alfa producidos en el cerebro ejercen efectos directos sobre el sistema nervioso y el sistema endocrino al activar las neuronas neurosecretoras hipotalámicas y regular el eje hipotálamo-hipófisis-adrenocortical. Los interferones modulan la actividad de regiones cerebrales que intervienen en el control del dolor, la temperatura y la ingesta de alimentos. Los interferones pueden servir como mediadores reguladores en esa conexión clave entre el sistema nervioso central, el sistema inmunitario y el sistema endocrino, uno de los grandes temas de la ciencia de nuestros días.

Aunque los interferones se consideran un grupo de proteínas muy interesante desde hace muchos años, utilizarlos como terapia ha sido un proceso complejo. Como otras biomoléculas, los interferones presentan una doble cara: mientras que por un lado intervienen en los procesos defensivos del organismo, también pueden ser un elemento disruptor y parecen ser un elemento clave en el proceso autoinmune. La producción sostenida de interferón de tipo I desplaza casi todos los componentes del sistema inmunitario hacia funciones patológicas que dan lugar a daños en los tejidos y a la enfermedad.

En 2020 se abrió una puerta a la esperanza para los cinco millones de pacientes afectados con lupus en el mundo. Cada vez hay más pruebas de que el lupus está relacionado con la producción excesiva de interferones de tipo 1 y la modulación de los niveles de interferón abre una nueva vía para el tratamiento esta enfermedad. No es la única ruta de esperanza. En septiembre de 2022, investigadores de la Universidad de Erlangen-Nuremberg publicaron resultados prometedores tras utilizar células alteradas genéticamente para tratar a pacientes gravemente enfermos de lupus. Cuatro mujeres y un hombre recibieron transfusiones de células CAR T modificadas para atacar sus linfocitos B y eliminar a los aberrantes. La terapia condujo a la remisión del lupus en los cinco pacientes, que han dejado de necesitar medicación tras finalizar el tratamiento.

La historia del lupus es un buen ejemplo del trabajo científico y clínico: avances, dificultades, nuevas ideas y nuevos avances.

Para leer más:

• Crow MK, Olferiev M, Kirou KA (2019) Type I Interferons in Autoimmune Disease. Annu Rev Pathol 14: 369-393.
• Dafny N, Yang PB (2005) Interferon and the central nervous system. Eur J Pharmacol 523(1-3): 1-15.
• MacMicking JD (2012) Interferon-inducible effector mechanisms in cell-autonomous immunity. Nature Reviews Immunology 12: 367–382.
• Tan YH, Armstrong JA, Ke YH, Ho M (1970). Regulation of cellular interferon production: enhancement by antimetabolites. Proc Natl Acad Sci USA 67(1): 464–471.
• Nagata S, Mantei N, Weissmann C (1980) The structure of one of the eight or more distinct chromosomal genes for human interferon-alpha. Nature 287(5781): 401–408.
• Nagata S, Taira H, Hall A, Johnsrud L, Streuli M, Ecsödi J, Boll W, Cantell K, Weissmann C (1980) Synthesis in E. coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity. Nature 284 (5754): 316–320.
• Scully RP (2020) Drug that restricts overactive immune systems could help treat lupus. New Scientist 18 de diciembre. https://www.newscientist.com/article/2228132-drug-that-restricts-overactive-immune-systems-could-help-treat-lupus/
• Schmeck HM Jr (1978) Interferon, Virus Foe, Comes Of Age. New York Times 26 de diciembre. https://timesmachine.nytimes.com/timesmachine/1978/12/26/110988978.html
• Vilcek J (2006) Fifty Years of Interferon Research: Aiming at a Moving Target. Immunity 25: 343–348.