Microbiota y TEA, un zasca científico

A veces la gente ve a la ciencia como una carrera de relevos, rápida y luminosa, en la que científicos sonrientes se van pasando el testigo de una investigación sólida y concreta unos a otros. Yo lo imagino como una serie de personas que buscan un gato en una habitación a oscuras llena de muebles y quieren hacerlo rápido y ser los primeros en encontrarlo. No es extraño terminar con las espinillas llenas de cardenales. A veces, el gato ni siquiera está allí.

En los últimos años se ha especulado con la posibilidad de que la microbiota, la comunidad de bacterias, virus y otros microorganismos que habitan en el intestino contribuya de algún modo al autismo. Me ha parecido una de las líneas más prometedoras de la investigación reciente y, sin embargo, según concluye un grupo de científicos australianos esta semana, la realidad podría ser la contraria, que el autismo, en particular sus conductas restringidas, también con la alimentación, puede ser la causa de las variaciones en la microbiota y no al revés.

La relación entre sistema digestivo y autismo nos intriga desde hace décadas. Los niños diagnosticados de autismo son más propensos que sus compañeros a sufrir molestias gastrointestinales como estreñimiento, diarrea y dolor abdominal. Además, hay estudios en animales que sugieren que el microbioma contribuye causalmente a los comportamientos relacionados con el TEA. Esto ha llevado a algunos investigadores a proponer que el microbioma intestinal podría ser diferente en los autistas y quizás incluso ser causa de este trastorno.

A pesar de este intenso interés y de la reciente progresión de los estudios experimentales de trasplante fecal en el TEA a ensayos clínicos de fase I, la contribución del microbioma al TEA es dudosa. Los estudios existentes sobre el microbioma de niños y adultos con TEA han arrojado resultados inconsistentes, probablemente debido a diseños de estudio con poca potencia (por ejemplo, n < 50) , propensos al sesgo, con un uso variable de pruebas múltiples, un uso inconsistente del análisis estadístico consciente de la composición de la muestra y grandes efectos locales que pueden implicar un procesamiento no uniforme de los datos. De hecho, muchos de los estudios más grandes, con más de 100 participantes, no han encontrado asociación entre TEA y microbioma. Además, con pocas excepciones, la mayoría de los estudios sobre el microbioma del TEA no han considerado de forma exhaustiva importantes factores que afectan a la composición de la microbiota, tales como el sexo, la edad, la dieta, la consistencia de las heces, las molestias gastrointestinales concurrentes o la influencia de los medicamentos en las personas analizadas. En particular, el TEA tiene un sesgo masculino y los niños del espectro autista suelen tener dietas menos variadas que sus compañeros, debido a una alimentación selectiva y a la preocupación por las alergias y a las afecciones gastrointestinales concurrentes. Además, tienen más probabilidades de que se les prescriban antibióticos. Por lo tanto, no estaba claro si los informes existentes sobre la asociación entre el microbioma y el TEA pueden explicarse por la confusión generada por estas variables no tenidas en cuenta. Por último, también existen limitaciones metodológicas: la mayoría de los estudios previos han utilizado la secuenciación del ARNr 16S, una técnica que proporciona menor resolución taxonómica y una  información funcional limitada sobre el microbioma.

Chloe Yap

Chloe Yap y sus colegas examinaron muestras de heces de 247 niños, de 2 a 17 años, 99 diagnosticados con TEA, 51 hermanos emparejados sin diagnóstico y 97 niños no relacionados y sin diagnóstico. No encontraron relación entre el diagnóstico de autismo y la composición del microbioma. De las 607 especies analizadas, una sola, Romboutsia timonensis, fue el único taxón asociado al diagnóstico de autismo.   Sin embargo, los niños con dietas menos variadas eran más propensos a tener microbiomas menos diversos, así como intereses restringidos o repetitivos y sensibilidades sensoriales, publicó el equipo el 11 de noviembre en la revista Cell.

El resumen es que un gran estudio de metagenómica fecal sobre el autismo encuentra muy poca relación directa entre la microbiota y el autismo, en contraste con las fuertes relaciones que encuentran con la composición de la dieta, la consistencia de las heces y la edad. Todo ello sugiere un modelo en el que las características genéticas y fenotípicas de la persona en el espectro autista promueven una dieta poco varíada que reduce la diversidad del microbioma y eso genera unas deposiciones más sueltas.

Todo sugiere que el interés por el microbioma de los TEA supera lo que la base de pruebas primarias justifica: en abril de 2021, una búsqueda en PubMed ([autismo [Título]] AND [microbioma[Título]] OR [microbiota[Título]]) identificó 56 artículos de revisión, frente a sólo 26 estudios primarios de investigación incluidos en el último metaanálisis. Más aún, un metaanálisis de estudios sobre animales asociados a la microbiota humana ha suscitado la preocupación de que la gran cantidad de resultados positivos es inverosímil, lo que sugiere que la inferencia causal ha sido prematura, exagerada y con sesgo de publicación.

Los autores recogen algunas limitaciones de su estudio. En primer lugar, este estudio no tenía un diseño longitudinal, por lo que no se puede descartar que hubiese contribuciones del microbioma antes del diagnóstico de TEA. En segundo lugar, aunque es el mayor estudio metagenómico del microbioma de las heces de los TEA hasta la fecha, es posible que existan sesgos de muestreo que requieran estudios más amplios para superarlos. En tercer lugar, este estudio utilizó muestras de heces como un proxy del microbioma intestinal, y esto puede no ser representativo del microbioma de la mucosa intestinal , de más difícil acceso. En cuarto lugar, los datos sobre la ingesta de antibióticos en esta cohorte no fueron recogidos sistemáticamente, por lo que no se pudieron tener en cuenta de forma rigurosa. En quinto lugar, el análisis de abundancia diferencial de referencia se basó en características que no reflejan las interacciones que se producen en un contexto ecológico o metabólico. Por último, son necesarios más estudios con un diseño comparable, la consideración de factores de confusión y la profundidad de datos fenotípicos y metagenómicos que permitan replicar estos resultados.

Una última reflexión. Cell aparece frecuentemente entre las tres mejores revistas científicas del mundo. Publicar ahí es difícil y prestigioso. Este estudio es una llamada de atención contundente y necesaria. Nos hemos lanzado, yo también, a plantear las sugerentes posibilidades que tenía la microbiota en relación con el autismo. Nos hemos cegado con la esperanza y el deseo de obtener avances significativos. No hemos sido suficientemente críticos con los estudios previos, con las debilidades del diseño de algunos de ellos, con las muestras insuficientes, con los sesgos de selección y publicación y con las metodologías con posibles resultados equivocados o de dudosa interpretación. Pero la ciencia, otros científicos, lo han arreglado y nos han recordado que es necesario ser prudentes. Han enfriado nuestras expectativas, han tirado de las orejas a los que se lanzaban a los ensayos clínicos o al sucio negocio y nos han dado un mensaje claro: seguid trabajando, sin atajos, sin engañarnos a nosotros mismos, sin ser víctimas de nuestra propia ilusión.

Para leer más:

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

15 opiniones en “Microbiota y TEA, un zasca científico”

  1. Amigo Jose Ramón,
    tengo otro amigo al que también considero muy buen científico, que a los metaanalisis les llama «mataanalisis».
    Mezclar en el mismo saco estudios muy diversos puede que lo soporte la estadistica, pero no sé si la biología…
    Quizas sean tambien uno más de esos atajos que comentas.
    Un abrazo,
    Raúl

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    1. Querido Raúl
      ¡Qué sorpresa! Tu comentario es muy amplio, habría que hacerle una «disección por capas». Los propios criterios de inclusión de muchos metaanálisis te hacen pensar que muchos de los excluidos no deberían haberse publicado nunca. Así que matar a esos zombis vivientes, me parece un servicio a la humanidad. 😉 Es tal la cantidad de estudios publicados que sí necesitamos, esto es una opinión personal, esa meta-investigación. Pero creo que ese no es el punto de este estudio, utiliza una buena muestra, una metodología sólida, un análisis que en mi opinión tiene rigor y llega a una conclusión diferente a lo que muchos (yo incluido) pensábamos. A mí me encanta cuando me demuestran que estaba equivocado y me hacen reflexionar. Esto será una patada en el avispero y habrá reacciones, sobre todo de los que ven su línea de investigación o su negocio en peligro, pero de esa confrontación aprenderemos todos.
      Cuídate mucho, maño, y el abrazo más fuerte

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      1. Tengo que decir que concuerdo con Raúl C Mainar Jaime. Y creo que es un poco arriesgado que un solo estudio invalide otros estudios. Como se refleja en su post los autores del estudio indican limitaciones a los estudios analizados en su metaanalisis pero tambié reconocen limitaciones a su propio estudio. Por otra parte encuentran al menos un taxon (Romboutsia timonensis) asociable y reconocen que ha habido limitaciones en la muestra. Aunque no he leído el texto completo, lo expuesto en este post me indica que no debería presentarse como concluyente. Personalmente no me queda claro que pueda afirmarse que las «conductas restringidas, también con la alimentación, puede ser la causa de las variaciones en la microbiota y no al revés». No me queda claro en que se basa para establecer que sea causa y no efecto.
        Recientemente he sido diagnosticada (gracias a su ayuda) como Autista Tipo I, pero hace años que me he percatado que mi irritabilidad, mis procesos cognitivos y mis procesos digestivos se ven favorecidos al no consumir cierto tipo de alimentos y al entrar en contacto con otras personas del mismo tipo encuentro apreciaciones similares, si bien es cierto que ello no tiene el rigor necesario para ser estimado científicamente.
        Los estudios deben considerar que al hablar de autismo se habla de un espectro, y también cabe recoEn ese sentido puede ser poco apropiado buscar regularidades en el funcionamiento de otros sistemas dentro del individuo.
        También es interesante resaltar que el autismo implica universos internos divergentes y pese a que las personas con estas características a menudo no se comunican de forma análoga a los neurotípicos si es plausible que desarrollen procesos adaptativos igualmente divergentes que probablemente no son entendidos en la actualidad porque no pueden se ideados sino desde las generalidades científicas acumuladas. Intento decir que si los autistas tenemos dentro del espectro tenemos un sistemas neurológicos diversos también podemos diverger en nuestros sistemas digestivos.
        En todo caso sospecho, como científica y como autista, que existe procesos propioceptivos muy desarrollados en el espectro autista que no son comunicados, por ello, me parece que debemos sostener la investigación en la línea de que las conductas restringidas en la alimentación sean «efecto» y no causa de las variaciones en la microbiota. Creo que cerrar líneas en la ciencia es un proceso muy arriesgado y no debe apoyarse si no es con grandes evidencias y ante ausencia de grandes lagunas. Apenas me asomo al tema y veo en contacto con otras personas diagnosticadas que a la ciencia le faltan muchas respuestas para los autistas.

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      2. Tengo que decir que concuerdo con Raúl C Mainar Jaime. Y creo que es un poco arriesgado que un solo estudio invalide otros muchos estudios. Como se refleja en su post los autores del estudio indican limitaciones a los estudios analizados en su metaanalisis pero también reconocen limitaciones a su propio estudio. Por otra parte encuentran al menos un taxon (Romboutsia timonensis) asociable y reconocen que ha habido limitaciones en la muestra. Aunque no he leído el texto completo, lo expuesto en este post me indica que no debería presentarse como concluyente. Personalmente no me queda claro que pueda afirmarse que las «conductas restringidas, también con la alimentación, puede ser la causa de las variaciones en la microbiota y no al revés». No me queda claro en que se basa para establecer que sea causa y no efecto.
        Recientemente he sido diagnosticada (gracias a su ayuda) como Autista Tipo I, pero hace años que me he percatado que mi irritabilidad, mis procesos cognitivos y mis procesos digestivos se ven favorecidos al no consumir cierto tipo de alimentos -y al entrar en contacto con otras personas del mismo tipo encuentro apreciaciones similares-, si bien es cierto que ello no tiene el rigor necesario para ser estimado científicamente.
        Los estudios deben considerar que al hablar de autismo se habla de un espectro, y también cabe reconocer que en ese sentido puede ser poco apropiado buscar regularidades en el funcionamiento de otros sistemas dentro del individuo.
        También es interesante resaltar que el autismo implica universos internos divergentes y pese a que las personas con estas características a menudo no se comunican de forma análoga a los neurotípicos si es plausible que desarrollen procesos adaptativos igualmente divergentes que probablemente no son entendidos en la actualidad porque no pueden se ideados sino desde las generalidades científicas acumuladas. Intento decir que si los autistas tenemos dentro del espectro sistemas neurológicos diversos también podemos diverger en nuestros sistemas digestivos.
        En todo caso sospecho, como científica y como autista, que existe procesos propioceptivos muy desarrollados en el espectro autista que no son comunicados, por ello, me parece que debemos sostener la investigación en la línea de que las conductas restringidas en la alimentación sean «efecto» y no causa de las variaciones en la microbiota. Creo que cerrar líneas en la ciencia es un proceso muy arriesgado y no debe apoyarse si no es con grandes evidencias y ante ausencia de grandes lagunas. Apenas me asomo al tema y veo en contacto con otras personas diagnosticadas que a la ciencia le faltan muchas respuestas para los autistas.

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  2. Muchas gracias José Ramón, fíjate que hace menos de un mes nos contabas que esto podía ser una grandísima explicación y ahora toca un tirón de orejas.
    Lo positivo es la velocidad a la que avanza la ciencia y es que corregir y aprender de los errores también es hacer ciencia.

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    1. Tienes toda la razón, Marina. Yo pensaba que lo siguiente serían los resultados de los ensayos clínicos y ya ves, un jarro de agua fría, pero está bien que sea así, por eso es tan importante una buena investigación, como os contaba, antes de empezar a tratar personas. Un abrazo muy grande

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  3. Me gusta. Yo no entiendo pero el SHC de Sevilla y la sensibilidad central pueden tener algo que decir. Puede analizarse la permeabilidad intestinal y la sensibilidad a los alimentos, químicos y ondas electromagnéticas. Busquen al Dr Blanco del SHC de Sevilla.

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  4. Sr. José Ramón:
    Repito el envío de correo, pues es posible que no hice bien el envío a su correo.
    El informe SPECTRUM 10 K, es el resultado de una macro investigación, pagada por el gobierno del Reino Unido. Esta macro investigación es de varios investigadores y dirigidos por el investigador por excelencia del autismo Sr. Baron-Cohen. Desgraciadamente este informe pretende justificar la eutanasia en el autismo. Multitud de asociaciones europeas de padres de los autistas han denunciado el propósito de este informe. Apelo a usted pues me consta desde hace tiempo que es usted un serio investigador del autismo.

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    1. No me creo que el Dr. Baron-Cohen justifique la eutanasia en el autismo. Me parece calumniar a una persona con una trayectoria excepcional al servicio de las personas con autismo y sus familias. SI usted tiene alguna prueba de que es como dice, por favor expóngala, si no, le ruego que no vuelva a dejar comentarios en mi blog.

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  5. Buenas noches Sr. José Ramón:
    Creo correctas y serías sus apreciaciones. Me atrevo a trasmitir a usted mis certezas sobre el autismo. Soy riguroso, objetivo y disciplinado, en el día a día, en el ejercicio del estudio del autismo, desde hace años. Le garantizo que mis certezas sobre el autismo no son aburridas, creo que son más avanzadas que la teoría del Dr. Baron – cohen y en armonía y no discrepante de la teoría de Baron – Cohen.
    Permítame la libertad de aumentar su interés de conocer mis certezas sobre el autismo. Mi humilde teoría sobre el autismo, es anterior al día en que yo conozco la figura Baron – Cohen y a su teoría. Le aseguro que cuando conocí la teoría de Baron – Cohen tuve una fuerte sensación de alegría y apoyo.
    La teoría de Baron – Cohen, parte de la base de separar el carácter del niño del carácter de la niña, y profundiza indicando la existencia del niño muy varón que será autista siempre, y la niña muy femenina que será «antiautista». Mi afirmación esencial es que la niña, desde que nace, tiene el poderoso instinto reproductor, y el varón no tiene instinto reproductor. El cerebro de la niña va a dirigirla, una y otra vez a la relación social, para «cumplir» la exigencia reproductora. El cerebro del niño varón se guía por el deseo de sobrevivir. El deseo de sobrevivir del cerebro del varón , solo le acercará a la sociedad y a la convivencia si la sociedad es muy atractiva para el. Aún en el caso que también para la niña, sea la sociedad poco atractiva para su cerebro, su instinto reproductor, obliga a su cerebro a «ordenar» a la niña a acercarse y relacionarse con la sociedad y lo social. No olvidemos que el instinto de la reproducción va seguido, en la mujer, del también poderoso, instinto mamá durante años. El instinto masculino es solo el acto sexual.
    Espero que no haya sido aburrido para usted. Lo dicho es la base de mi humilde teoría del autismo.

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    1. Estimado Sr. García-Montero

      Le agradezco que comparta con nosotros su idea, aunque lógicamente si no hay evidencias que apoyen su planteamiento, no es más que una opinión. Sin objeto de entrar en polémica, hay varias cosas que me parecen discutibles. Usted dice que para cumplir la exigencia reproductora, la mujer necesita la relación social, pero hay muchas especies donde se cumple la exigencia reproductora de la hembra simplemente con sexo esporádico y no hay una verdadera relación social y lo contrario, especies eusociales, como las abejas donde solo un individuo, la reina, tiene reproducción pero todos los demás habitantes de la colmena (obreras) tienen una intensa relación social y no tienen relaciones sexuales ni reproductivas.
      También indica usted que el cerebro del niño varón se guía por el deseo de sobrevivir, pero imagino que eso también se cumpla para el adulto varón, al menos así es en mi caso, y para toda la población femenina. ¿O es que usted piensa que ellas no tienen interés en sobrevivir?
      Su interpretación de la teoría del cerebro masculino de Baron-Cohen creo que no encaja con lo que este investigador ha propuesto, quizá puede usted revisarlo, si lo desea.
      Por último, me gusta mucho el blog, pero me quita demasiado tiempo. Intento seguir publicando cosas que puedan ser atractivas para los lectores pero también debo intentar proteger mi tiempo de trabajo por lo que le ruego que me disculpe si no sigo esta conversación.
      Un saludo cordial

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