Años del padre y autismo

Muchas células de nuestro cuerpo se dividen y dan dos células hijas. Ese proceso se usa para crecer, para sustituir células que se han perdido (por eso no hay ningún problema en donar sangre en condiciones normales) o para generar células que nuestro
cuerpo está programado para producir en oleadas sucesivas a lo largo de la vida adulta, como son en los hombres los espermatozoides.

El sistema de división celular es llamativamente eficaz. Unas células madre de nuestros testículos se multiplican y van haciendo copias de su material genético, del ADN, van multiplicándose, autocopiando sus componentes y finalmente dividiéndose y generando células hijas idénticas a la célula madre. El proceso de copia del ADN es espectacularmente fiel pero aun así se cometen algunos errores que llamamos mutaciones (es como si copiáramos un libro a máquina y de cada varios millones de letras cometiéramos una errata). Las mutaciones provocan diversidad genética que es lo que constituye el sustrato para la selección natural.

El Dr. Kári Stefánsson ha dirigido un equipo formado por investigadores de Decode Genetics de Reykjavik, Islandia, de la Universidad de Islandia, de la Universidad de Aarhus en Dinamarca y de la compañía Illumina Cambridge. El equipo de investigación aprovechó que la población islandesa es de las más homogéneas del mundo (han tenido muy poca inmigración históricamente) y estudiaron los genomas de personas con autismo o con esquizofrenia y los compararon con los de ambos padres, que no tenían estos trastornos. Estudiaron un total de 78 de estos tríos hijo-padre-madre. De esta manera pudieron ver las mutaciones que presentaban los hijos pero que no estaban presentes en los padres y valoraban si podían ir asociadas a su autismo o su esquizofrenia mediante la comparación con controles.

Los investigadores, para una edad media de los padres de 29,7 años encontraron que el rango medio de mutaciones de novo es 1,20 x 10-8 nucleótidos por generación. A lo largo de la vida las  mutaciones se acumulan a un ritmo de dos por año. Por tanto, los espermatozoides de un hombre de 50 años tienen más mutaciones, más errores en su ADN, que los de uno de 20. El número de mutaciones paternas se dobla cada 16,5 años. Un niño nacido de un padre de 20 años tiene unas 25 mutaciones al azar que pueden seguirse hasta su origen en el material genético del padre. El número se incrementa hasta 65 para la descendencia de un hombre de 40 años. En el caso de las madres, el número de mutaciones era 15 de media y no variaba con la edad. Según dijo Stefansson, “no es un efecto sutil, es un efecto muy muy grande. Y aumenta la posibilidad de que una mutación puede afectar a un gen que sea importante y que eso produzca una enfermedad”.

Además de poder establecer la velocidad de acumulación de las mutaciones pudieron de esta manera determinar que la mayoría de las mutaciones nuevas presentes en los niños provenían del padre. En números, en torno al 97,1% de la diversidad en los niveles de mutación era debido a la edad del padre. Según Stefansson, “No hay nada en el nivel de la población que impacte el nivel de mutaciones en el genoma humano tanto como la edad del padre”. Comparando un padre de 40 años frente a un padre de 20 años, el padre de más edad pasa el triple de mutaciones a su hijo. En relación con ese dato es interesante que un padre de 40 años tiene el triple de posibilidades de tener un hijo que desarrolle posteriormente esquizofrenia que un padre de 20 años. Y tiene el doble de posibilidades de tener un hijo con autismo.

Esas mutaciones van a poder afectar a la descendencia de ese hombre. Por tanto, los mayores riesgos de no quedarse embarazada su pareja, de tener un aborto espontáneo o de tener un niño con problemas no se producen solamente con el incremento de edad de la madre, sino también, debido a ese aumento de las mutaciones, con un incremento de la edad del padre. El resto puede ser una predisposición genética no identificada y esos factores ambientales de los que siempre hablamos pero que no conseguimos identificar con claridad.

Es también importante decir que como los tebeos de la Marvel con el hombre araña o los Cuatro Fantásticos nos sugerían –desde la fantasía no desde la realidad de que esos casos fueran posibles- , una mutación puede ser beneficiosa, aunque no nos dé sentido arácnido ni una agilidad para saltar entre los rascacielos. Pero es más posible que sea perjudicial y lo más frecuente de todo es que no tenga ningún efecto, porque el ADN tiene muchos mecanismos de seguridad como la redundancia y muchas mutaciones quedan sin expresarse, son silenciosas. Aunque los padres más mayores tengan un riesgo mayor que los padres jóvenes de pasar a su descendencia nuevas mutaciones “el riesgo en valores absolutos de que los padres mayores tengan un hijo con una mutación potencialmente mortal o una mutación que les afecte es relativamente pequeño”.

Los resultados también indican que frente a lo que todos creíamos, que la edad de la madre era el factor más importante a la hora de determinar las posibilidades de que un niño tenga trastornos del desarrollo, en realidad no tiene mucho impacto. El riesgo de anomalías cromosómicas, como el síndrome de Down, se incrementa para las madres añosas, pero cuando se trata de problemas psiquiátricos y del desarrollo cerebral, parece que los problemas no son cromosómicos sino mucho más puntuales, las mutaciones y de ellas la parte del león del riesgo genético se origina en el espermatozoide y no en el óvulo, según se ha encontrado en este análisis.

Prácticamente todas las personas tenemos mutaciones de novo que ocurren espontáneamente en torno a la concepción. La mayoría de ellas son inocuas. Necesitamos saber si las mutaciones se distribuyen al azar o hay zonas del genoma que son más proclives a acumular mutaciones. También es importante que consigamos determinar cuántos casos de autismo son debidos a mutaciones de novo frente a aquellos causados por mutaciones heredadas.

Este estudio aporta evidencia de que uno de los factores que puede estar contribuyendo al aumento de casos detectados de autismo es que cada vez los padres tienen más edad a la hora de tener hijos. No será toda la explicación pero vamos sumando factores que influyen en esa mayor prevalencia del autismo. Sin embargo, merece la pena recordar que la frecuencia de hijos nacidos de padres de 40 o más años se ha incrementado un 30% desde 1980 en Estados Unidos pero los diagnósticos de autismo han aumentado un 1.000% en el mismo período y no hay datos que indiquen un aumento comparable en los casos de esquizofrenia.

La diferencia entre la herencia paterna y la materna no es del todo inesperada. Las células de la línea espermática, las que dan lugar a los espermatozoides se dividen cada quince días mientras que las de la línea ovular son relativamente estables desde el nacimiento y es ese proceso de copias continuas y sucesivas que se produce en la línea masculina la que lleva a los errores.

Cuando los investigadores analizaron los datos y quitaron el efecto de la edad paterna, encontraron que no había diferencia en el riesgo genético entre los que habían tenido un diagnóstico de autismo o esquizofrenia y un grupo control donde no había sucedido. Es decir, la edad del padre era la que generaba esa diferencia en el riesgo de autismo. Era sorprendente teniendo en cuenta los posibles factores ambientales y la diversidad de la población. También era llamativa la nula contribución de la edad de la madre.

Según Stefansson, el autor senior del artículo, tiene sentido que las mutaciones de novo influyan en los trastornos cerebrales. Como mínimo un 50% de los genes activos están involucrados en el desarrollo del sistema nervioso, así que esas alteraciones aleatorias que se producen en los genes tienen más probabilidad de afectar al cerebro que a otros órganos cuya construcción no es tan compleja.

Evan E. Eichler, catedrático de genética en la Universidad de Washington en Seattle indicaba “va a haber gente que diga `Oh, esto significa que tengo que tener todos mis hijos cuando tengo veinte años y soy medio tonto’ Bien, por supuesto que no, tienes que entender que la gran mayoría de esas mutaciones no tienen consecuencias y que hay miles de personas en su cincuentena que tienen niños sanos”. En un mundo tecnológicamente sofisticado y donde hubiera otra acumulación de factores de riesgo, una posibilidad sería congelar semen a edades tempranas, a los 18 años y usarlo para una fecundación cuando llegase la decisión de tener hijos aunque suena más a ciencia-ficción que al estado actual de nuestras políticas sanitarias.

Para terminar, algo importante: este artículo es sobre un factor de riesgo. Nadie debería interpretarlo como a quién asignar la culpa del autismo de un niño. Así que si tu hijo tiene un TEA y lo tuviste cuando eras un padre madurito, no significa que tu decisión causó el autismo de tu hijo. Nadie tiene la culpa. La concepción de un niño es un proceso donde el azar juega un papel muy importante, la genética tiene una enorme aleatoriedad y hay para un niño bastantes opciones mucho peores que un trastorno del espectro autista. Insisto, nadie tiene la culpa: ni el padre ni la madre, ni mucho menos el niño.

 

Para leer más:

  • Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, Gudjonsson SA, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Wong WS, Sigurdsson G, Walters GB, Steinberg S, Helgason H, Thorleifsson G, Gudbjartsson DF, Helgason A, Magnusson OT, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. (2012) Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 488(7412): 471-475.

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

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