Para adaptarse y responder de forma óptima a los cambios ambientales, la mayoría de los organismos han desarrollado un sistema de relojes internos que se ha conservado a lo largo de la evolución. Este sistema permite procesos fisiológicos autosostenidos y oscilantes que se suceden en ciclos de unas 24 horas: el ritmo circadiano. El término «circadiano» procede del latín circa diem y significa «alrededor de un día».

El reloj circadiano es una estructura jerárquica de osciladores múltiples que consta de un marcapasos circadiano maestro, localizado en el cerebro, en concreto, en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, y componentes periféricos distribuidos por el cuerpo en prácticamente todos los órganos y tejidos. El núcleo supraquiasmático se rige principalmente por la luz ambiental y orquesta la actividad y los relojes secundarios a través de los sistemas nerviosos neuroendocrino y autónomo. Los ritmos circadianos de los relojes periféricos también pueden reajustarse o desregularse mediante señales externas adicionales, como la ingesta de alimentos, el ejercicio, la vida social o los agentes patógenos.

En el cuerpo humano, el reloj circadiano controla cientos de procesos fisiológicos y conductuales, como el ciclo sueño/vigilia, la presión arterial, la temperatura corporal, el metabolismo energético, la liberación de hormonas, la actividad locomotora, la potencia muscular o la función inmunitaria. En los mamíferos, el reloj circadiano regula la expresión rítmica de aproximadamente el 40% de todos los genes que codifican proteínas, lo que da lugar a la modulación circadiana de numerosos procesos biológicos como el procesamiento del ARN, el metabolismo, la proliferación celular, la apoptosis, la migración celular, la reparación de daños en el ADN, la formación de nuevos vasos sanguíneos, la homeostasis metabólica y rédox y la respuesta inflamatoria e inmune.

La alteración del ritmo circadiano por factores genéticos y ambientales puede tener consecuencias perjudiciales y favorecer la aparición de numerosas enfermedades crónicas como los trastornos metabólicos, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Los ritmos circadianos pueden verse alterados por factores ambientales, comportamientos sociales y condiciones patológicas preexistentes. Por poner un ejemplo, la International Agency for Research on Cancer ha clasificado el trabajo por turnos que implica alteraciones circadianas como «probable carcinógeno humano» (grupo 2A). Además, genes circadianos pueden desempeñar funciones de apoyo al tumor en múltiples tipos de cáncer. Es un tema importante porque a pesar de los avances en el descubrimiento de vulnerabilidades, la identificación de biomarcadores y el desarrollo de tratamientos más eficaces, el cáncer sigue siendo una amenaza terrible por su capacidad de seguir creciendo al tiempo que adquiere resistencia a la terapia.

La metástasis es la diseminación de las células cancerosas desde un lugar inicial o primario a un lugar diferente dentro del mismo organismo. Algunas células cancerosas conocidas como células tumorales circulantes (CTC) adquieren la capacidad de atravesar las paredes de los vasos linfáticos o sanguíneos, tras lo cual son capaces de meterse en el sistema circulatorio, desplazarse hacia otros lugares y tejidos del organismo y salir e implantarse allí. No solo eso. Las CTC actúan como células líderes y llevan a cabo modificaciones bioquímicas y estructurales de la matriz extracelular para crear rutas que abren camino a las células cancerosas. La metástasis determina la supervivencia de muchos cánceres, en particular en las pacientes con cáncer de mama. Aproximadamente un tercio de ellas desarrollarán metástasis a distancia, lo que afectará negativamente a su esperanza de vida.

Numerosos estudios han analizado los factores que afectan a la generación de metástasis y cada vez hay más pruebas del impacto del patrón, la duración y la calidad del sueño. La perturbación fisiológica de los ritmos circadianos mediante el jet lag experimental crónico o la ablación del núcleo supraquiasmático acelera significativamente el inicio y la progresión de tumores en varios modelos de cáncer en ratón. Asimismo, cada vez hay más pruebas de los efectos positivos del ritmo circadiano regular, de una vida tranquila con horarios estables en la supervivencia de los pacientes oncológicos. Un sueño adecuado es claramente beneficioso para el pronóstico del cáncer. Curiosamente los antiguos tenían razón una vez más y el rango óptimo es un perfil moderado, es decir, ni demasiado largo ni demasiado corto. Tanto las duraciones de sueño cortas como las largas se asocian a un mayor riesgo de mortalidad por cáncer. Los autores descubrieron que la mortalidad mínima asociada al cáncer se producía en aquellas personas que dormían 6,5 horas al día.

El proceso por el cual un sueño adecuado y un ritmo circadiano regular ayudan a mejorar el pronóstico del cáncer parece ser por un impacto positivo en el sistema inmunitario. Además, en sentido opuesto, la alteración del ritmo circadiano favorece la progresión del cáncer al promover la inflamación sistémica. De hecho, la interacción entre el ritmo circadiano y el cáncer es bidireccional – los tumores primarios pueden, recíprocamente, causar la alteración del ritmo circadiano en un tejido distal libre de cáncer. Por ejemplo, en un modelo de ratón de adenocarcinoma de pulmón, el tumor actúa como un organizador circadiano endógeno e impone una profunda reprogramación metabólica en el hígado.

A mediados de 2022, el grupo de Diamantopoulou descubrió que el paso de las células cancerosas a los vasos no se produce de formar constante durante todo el día, sino que se produce principalmente durante el sueño; es decir, al menos en su modelo es por la noche cuando se inician las metástasis. El elemento clave parece ser las CTC. Las CTC generadas mientras dormimos son muy propensas a metastatizar, mientras que las CTC producidas durante la fase de vigilia carecen de capacidad metastásica. ¿Y por qué es esta diferencia? En la fase de reposo, las CTC tienen una regulación al alza de los genes implicados en la proliferación celular, los genes mitóticos, lo que permite la aptitud metastásica. ¿Y cómo se produce esa modulación de los genes? La tarea depende de hormonas clave del ritmo circadiano como son la melatonina, la testosterona y los glucocorticoides. Estas hormonas dictan la dinámica de generación de CTC. Sin embargo, en distintos tipos de cáncer el número de CTC alcanza su máximo en diferentes momentos del día, lo que sugiere que estos procesos podrían seguir pautas diferentes en función del tipo de cáncer. La diferente proclividad a la metástasis en función del ritmo circadiano proporciona una nueva perspectiva para entender las metástasis y puede cambiar los tratamientos para administrar la quimioterapia cuando sea más eficaz contra la supervivencia y proliferación de las células tumorales circulantes.

En el futuro inmediato podremos determinar mejor el momento óptimo en que los pacientes se someten a las pruebas de detección del cáncer para mejorar la precisión del diagnóstico y el patrón temporal más eficaz para administrar las terapias y maximizar el éxito del tratamiento. Hay trabajos que ya muestran la importancia de estos ajustes. El grupo de Wagner et al. (2021) ha analizado las diferencias en los efectos de la quimioterapia con bortezomib en ratones con glioblastoma. El tratamiento al principio de la noche, utilizando una dosis baja del fármaco, produjo una inhibición del crecimiento tumoral del 70%, pero cuando se daba la misma concentración del fármaco, pero al principio del día, la inhibición del crecimiento del tumor era solo del 18%. Abre un mundo nuevo que es el de la cronomedicina.

La cronomedicina se basa en tres aspectos importantes: el primero es que la expresión y/o actividad de la diana de un medicamento puede variar a lo largo del día. En segundo lugar, el desarrollo de efectos secundarios, toxicidad por ejemplo, puede estar modulado por el reloj circadiano. En tercer lugar, la actividad del fármaco, lo que se conoce como farmacinética y farmacodinámica de un medicamento, puede variar a lo largo del día. Ensayos clínicos de distintos anticancerosos han visto que la supervivencia de los pacientes podía duplicarse en función de los horarios de administración del tratamiento. Sin embargo, no siempre las cosas son sencillas: los estudios que relacionan el ritmo circadiano y la metástasis podrían provocar ansiedad en los pacientes de cáncer con respecto a sus hábitos de sueño. Decía Steve Jobs que «el tiempo era la mejor medicina para todos los males». Tiempos y medicina irán irremediablemente juntos en el futuro inmediato.

Para leer más:

• Diamantopoulou Z, Castro-Giner F, Schwab FD, Foerster C, Saini M, Budinjas S, Strittmatter K, Krol I, Seifert B, Heinzelmann-Schwarz V, Kurzeder C, Rochlitz C, Vetter M, Weber WP, Aceto N (2022) The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep. Nature 607(7917): 156-162.
• Diamantopoulou Z, Gvozdenovic A, Aceto N (2023) A new time dimension in the fight against metastasis. Trends Cell Biol S0962-8924(23)00021-1.
• Fagiani F, Di Marino D, Romagnoli A, Travelli C, Voltan D, Di Cesare Mannelli L, Racchi M, Govoni S, Lanni C (2022) Molecular regulations of circadian rhythm and implications for physiology and diseases. Signal Transduct Target Ther 7(1): 41.
• Houshyari M, Taghizadeh-Hesary F (2023) The Metastatic Spread of Breast Cancer Accelerates during Sleep: How the Study Design can Affect the Results. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 24(2): 353-355.
• Wagner PM, Prucca CG, Velazquez FN, Sosa Alderete LG, Caputto BL, Guido ME (2021) Temporal regulation of tumor growth in nocturnal mammals: in vivo studies and chemotherapeutical potential. FASEB J 35(2): e21231.