Microbiota y depresión

La microbiota del tubo digestivo, lo que antes llamábamos flora intestinal, tiene una importancia sorprendente en procesos relacionados con el desarrollo del sistema nervioso, con su funcionamiento y con la psicología y el comportamiento, tanto en personas como en animales. Los microorganismos producen sustancias que tras atravesar el epitelio intestinal llegan a la sangre y a través de ella y tras cruzar la barrera hematoencefálica alcanzan el cerebro. A su vez el propio sistema nervioso también puede actuar sobre las bacterias intestinales, modulando sus proporciones relativas y su crecimiento. La comunicación entre microbiota y cerebro se cree que es, por tanto, bidireccional y que están implicados en ella los sistemas nervioso, endocrino e inmunitario. Entre los mediadores de la comunicación microbiota-intestino-cerebro están ácidos grados de cadena corta, como el butirato; neurotransmisores, como la serotonina y el GABA; hormonas, como el cortisol, y moduladores del sistema inmunitario, como el ácido quinolínico.

Mucho de lo que sabemos sobre microbiota y cerebro se basa en estudios que muestran una correlación entre especies concretas de bacterias, sus metabolitos y procesos nerviosos que pueden estar asociados a aspectos normales de la función cerebral como la memoria, a procesos del comportamiento, como las interacciones sociales y a distintos trastornos como las enfermedades neurodegenerativas o la depresión.

La microbiota intestinal puede producir o estimular la producción de neurotransmisores y productos neuroactivos incluyendo la serotonina, el GABA y la dopamina y esos compuestos al ser producidos por el sistema nervioso pueden, a su vez, modular el crecimiento de las bacterias. La relación entre microbiota y depresión ya ha sido planteada anteriormente (Winter et al., 2018) Las alteraciones en la composición de la microbiota, incluyendo las especies presentes y su abundancia relativa, podrían contribuir a la depresión, y en segundo lugar, los estados depresivos podrían inducir la modificación de especies específicas de la microbiota intestinal y, eventualmente, contribuir a hacer más grave la depresión. La viabilidad de ambas secuencias está respaldada por ensayos preclínicos. Por ejemplo, la investigación en roedores ha mostrado un inicio del comportamiento depresivo en ratones después de trasplantes fecales procedentes de pacientes con depresión mayor. Por otro lado, la inducción mental del estrés y el comportamiento depresivo en roedores reduce la riqueza y diversidad de la microbiota intestinal.

Los estudios con modelos animales tienen la ventaja de que se pueden acotar muchas variables y puedes hacer diversos tratamientos sin gran problema y, por otro lado, el inconveniente de que a veces la semejanza con trastornos humanos está traída por los pelos. Los estudios en humanos, por su parte, tienen la pega de que muchas veces están basados en muy pocas personas y que puede haber influencia de la dieta, de sucesos recientes, como una infección que haya requerido el uso de antibióticos o estar condicionados por la presencia de fármacos específicos como los antidepresivos, que pueden actuar sobre la microbiota y variar su composición.

Valles-Colomer y su equipo han publicado en Nature Microbiology un estudio donde se abordan algunos de estos problemas. Los autores usaron secuenciación de ADN para analizar la microbiota en las heces de 1.054 personas. El equipo investigador correlacionó los distintos taxones de microbios con indicadores de la calidad de vida y niveles de depresión de los voluntarios participantes en el estudio, usando encuestas de los propios participantes y diagnósticos proporcionados por sus médicos. Los datos se validaron posteriormente en una cohorte independiente formada por otras 1.063 personas. Finalmente utilizaron minería de datos para generar un catálogo donde se describe la capacidad de componentes específicos de la microbiota para producir o degradar moléculas que pueden interactuar con el sistema nervioso.

Los investigadores encontraron que dos géneros de bacterias, Coprococcus y Dialister estaban reducidos en la microbiota de las personas deprimidas, incluso después de excluir los posibles efectos de los fármacos antidepresivos, mientras que la proporción de Flavonifractor había aumentado en los pacientes con depresión mayor y Butyricoccus estaba asociado al tratamiento con antidepresivos. Las bacterias Faecalibacterium y Coprococcus, productoras de butirato, que refuerza la barrera epitelial del intestino y reduce la inflamación intestinal, estaban asociadas de una manera consistente con una mayor calidad de vida, mientras que Flavonifractor presentaba una asociación negativa con el funcionamiento físico. También vieron una correlación positiva entre la calidad de vida y la habilidad potencial de la microbiota intestinal para sintetizar un producto de degradación de la dopamina, el ácido 3,4 dihidroxifenilacético. Por último, el enterotipo 2 de Bacteroides estaba más asociado que otros a la enfermedad mental y a la baja calidad de vida y puede indicar una naturaleza disbiótica, un microorganismo capaz de causar alteraciones en el ser humano hospedante.

Los autores también analizaron rutas metabólicas que transforman moléculas que tienen potencial para interactuar con el sistema nervioso de los seres humanos. Encontraron 56 módulos intestino-cerebro, cada uno correspondiente a la producción o degradación de un compuesto neuroactivo. Algunas de estas rutas eran ubicuas, por ejemplo la síntesis de S-adenosilmetionina o la degradación de la neurotoxina ácido quinolínico, pero otras 14 se observaban raramente, incluyendo aquellas dedicados a la síntesis de dopamina, acetilcolina, quinurenina, histamina y serotonina II.

La serotonina puede ser un buen ejemplo y además parece ser un jugador clave en la depresión. En los seres humanos este transmisor está en la máxima concentración en el tracto gastrointestinal donde participa en la secreción, la motilidad y la percepción de dolor. Los microorganismos intestinales hacen dos cosas: modular la biosíntesis de serotonina en el hospedante y producir serotonina ellos mismos.

Algunos de estos módulos cerebro-intestino estaban asociados a la depresión. Por ejemplo la degradación I de glutamato y la síntesis III de GABA estaban respectivamente disminuida e incrementada en los voluntarios deprimidos. El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro y las alteraciones en la señalización por GABA están unidas a ansiedad y depresión. Los pacientes con depresión mayor tienen más GABA en sangre que controles, lo que encajaría con ese aumento de la síntesis por parte de la microbiota intestinal. Por su parte, el glutamato actúa como un neurotransmisor excitador en el cerebro y las personas con depresión tienen niveles más altos en sangre que los controles, lo que encajaría también con una disminución de su degradación.

Este estudio proporciona los resultados más claros hasta el momento sobre si la microbiota de una persona puede ser responsable del desarrollo y evolución de una depresión. No obstante hay que recordar que lo observado son correlaciones, dos cosas (depresión y cambios en el microbiota) que parecen evolucionar en paralelo, pero eso no implica una relación causa-efecto. Este estudio abre además muchas posibilidades de futuro: Dialister y Coprococcus pueden ser próximos psicobióticos, organismos vivos que ingeridos en cantidades adecuadas, confieren beneficios a los pacientes sufriendo de depresión. El estudio de su metabolismo y reproducción a través de esos módulos intestino-cerebro puede proporcionar nuevas dianas terapéuticas, nuevas esperanzas de tratamientos mejores para la depresión nerviosa.

 

Para leer más:

  • Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, Tigchelaar EF, Wang J, Tito RY, Schiweck C, Kurilshikov A, Joossens M, Wijmenga C, Claes S, Van Oudenhove L, Zhernakova A, Vieira-Silva S, Raes J (2019) The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol 4(4): 623-632.
  • Winter G, Hart RA, Charlesworth RPG, Sharpley CF (2018) Gut microbiome and depression: what we know and what we need to know. Rev Neurosci 29(6):629-643. doi: 10.1515/revneuro-2017-0072.

 

 

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

7 comentarios en “Microbiota y depresión”

  1. Muy interesante, sufro de disbiosis intestinal y poco a poco comienzo a comprender mejor la relación con otros males. Esperemos que los estudios de microbiota crezcan y lleguen a España, donde hay bastante desconocimiento sobre lo poco que aún se sabe del tema.

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  2. Qué interesante!
    Solo un matiz, hablas del microbiota, lo habitual es mencionarla en femenino, es decir la microbiota = la comunidad de microorganismos en una ubicación, en este caso el intestino, en contraposición con el microbioma, concepto más amplio generalmente vinculado al genoma de la microbiota.

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