El riesgo de desarrollar un trastorno del espectro del autismo (TEA) está determinado por el microbioma de la madre durante el embarazo. El microbioma es la población de microorganismos que viven en nuestro organismo, fundamentalmente lo que llamamos la flora intestinal. El microbioma va a determinar cómo responde el sistema inmunitario de la nueva generación a una infección, a una lesión o al estrés. Estudios recientes han demostrado que el microbioma juega un papel clave en la progresión de diferentes enfermedades neurológicas, en la función cerebral normal, en el desarrollo del sistema nervioso y, como hemos dicho, en el autismo.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Virginia dirigido por John Lukens han sido capaces de prevenir en ratones de laboratorio el desarrollo de un trastorno del neurodesarrollo similar al TEA. Estos animales tienen lo que se llama activación inmunitaria materna (MIA), una situación provocada pero que es interesante como modelo experimental porque los animales afectados presentan un trastorno con muchas semejanzas con el autismo. Las crías de estos animales muestran muchas de las características típicas del TEA incluyendo anomalías en las interacciones sociales, alteraciones en la comunicación y comportamientos repetitivos y estereotipados. Hay datos comparables de una relación entre sistema inmunitario y autismo en humanos:  las mujeres embarazadas que sufren enfermedades autoinmunes, inflamación asociada a la obesidad o enfermedades infecciosas tienen un mayor riesgo de tener hijos con TEA. El mecanismo se cree que es una respuesta inmunitaria hiperactiva.

El modelo murino de TEA se genera tratando a hembras preñadas con ácido polinosínico-policitidílico entre los días de desarrollo embrionario 11,5 y 12,5. Lukens y su grupo estudiaron dos grupos de ratones, unos procedentes de Jackson Laboratories, una organización no gubernamental especializada en suministrar ratones de muchísimos tipos a los investigadores, y otros procedentes de Taconic, otro criador de animales de laboratorio. Ambos grupos de ratones, pertenecientes a la misma cepa, difieren en su microbioma. Más aún, los investigadores demostraron que la transferencia del microbioma maternal de los ratones de Taconic, que eran susceptibles al autismo, inducía susceptibilidad al autismo en los ratones procedentes de Jackson. Estas diferencias se reflejaban en diferencias en las respuesta inmunitaria y en la expresión del fenotipo autista.

Los investigadores han visto que es posible bloquear el desarrollo de este trastorno similar al autismo bloqueando una proteína, la interleucina 17a (IL-17a), que está implicada en la inflamación y que es producida por el sistema inmunitario. Para llegar a esta conclusión, los investigadores miraron qué metabolitos eran afectados por el microbioma y encontraron que los animales de Taconic inyectados con el poliinosínico-policitidílico tenían un aumento en la cantidad de IL-17a, en comparación con los animales procedentes de Jackson. No va a ser fácil: una complicación de este procedimiento es que bloquear esta molécula, que también parece estar implicada en otras enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis y la esclerosis múltiple, tiene el riesgo de producir efectos secundarios. Un ejemplo es que la IL-17a tiene un papel importante a la hora de detener infecciones, en particular las de hongos. Si la bloqueamos, la persona tratada puede ser susceptible a muchas infecciones fúngicas. Hacerlo en mujeres embarazadas sería aun más peligroso por los posibles efectos de las infecciones sobre el desarrollo embrionario del niño. Es decir, tenemos un mecanismo que parece ser enormemente interesante para entender el autismo, con la increíble posibilidad añadida de poder tomar medidas preventivas en casos de riesgo pero la manipulación de esta proteína no es sencilla y lleva riesgos asociados. Necesitamos más investigación en animales antes de poder dar el salto a la clínica.

En una visión panorámica sobre el desarrollo embrionario y el sistema inmunitario el riesgo es también evidente. En el embarazo el cuerpo de la madre acepta un organismo extraño, el bebé. Aunque es genéticamente diferente no se produce un rechazo, la respuesta habitual ante tejidos extraños. Como resultado el mantenimiento del embrión requiere un complejo equilibrio de la regulación del sistema inmunitario, no debe atacar al feto pero tiene que mantener el sistema de alerta y respuesta ante posibles agentes infecciosos por lo que es un tema enormemente complejo y los investigadores tienen muchas prevenciones sobre manipular el sistema inmunitario durante el embarazo.

Una investigación necesaria en estos momentos es determinar qué diferencias hay en el microbioma de las madres cuyo hijo termina siendo diagnosticado de autismo y los que no. Tenemos que determinar que aspectos del microbioma de la madre son importantes y como pueden modificarse o normalizarse de forma segura y eficaz. Otra posibilidad interesante es que la IL-17a es posible que pueda usarse como biomarcador para diagnósticos tempranos.

Una cosa importante es que ya hay fármacos autorizados que tienen a la interleucina 17a como diana lo que hará que la investigación clínica pueda ser mucho más rápida pues la seguridad de esos medicamentos ya ha sido comprobada. Otra tarea de futuro es ver la posible implicación de otras moléculas del sistema inmunitario en el desarrollo de autismo y otras condiciones similares. IL-17a puede ser simplemente una pieza de un rompecabezas mucho más complejo, con diferentes metabolitos intermedios.

Estos resultados abren la sorprendente posibilidad de que podamos prevenir el autismo con algo tan sencillo como hacer que las embarazadas modifiquen su dieta, tomando probióticos, poblaciones de microorganismos de especies y proporciones definidas, o mediante un trasplante fecal. Cualquiera de estas técnicas permite restaurar un equilibrio saludable entre las diferentes poblaciones de microorganismos que viven en el tubo digestivo.

Aunque este trabajo vincula el sistema inmunitario con los trastornos del neurodesarrollo, los autores del artículo han declarado de forma contundente que sus resultados no sugieren en modo alguno que haya una relación entre vacunas y autismo, sino que es un proceso mucho más temprano que la edad a la que se ponen las vacunas.

El resumen de este artículo es que la regulación por parte del microbioma del sistema inmunitario en un modelo en roedores de inflamación prenatal parece tener un papel clave en el desarrollo de síntomas similares a los del TEA. Más aún, los investigadores identificaron la proteína IL-17a como un regulador inmunitario específico que contribuye a los efectos del microbioma en el desarrollo de fenotipos similares a los del TEA en un modelo animal de autismo. Los resultados sugieren que centrarnos en el microbioma materno y/o en el sistema inmunitario durante el embarazo puede ser una estrategia terapéutica que podría prevenir algunos tipos de trastornos del neurodesarrollo.

Para leer más:

• Lammert CR, Frost EL, Bolte AC, Paysour MJ, Shaw ME, Bellinger CE, Weigel TK, Zunder ER, Lukens JR (2018) Cutting Edge: Critical Roles for Microbiota-Mediated Regulation of the Immune System in a Prenatal Immune Activation Model of Autism. J Immunol pii: ji1701755