Las personas que nacimos entre 1957 y 1963 tuvimos un peligro que nos pasó inadvertido. Las generaciones posteriores fueron probablemente salvadas por una mujer que casi nadie recuerda, Frances Kelsey.

La Dra. Frances Oldham Kelsey falleció el 7 de agosto de 2015. Era sencilla y modesta como la casa en la que vivía a las afueras de Washington. Quiero escribir esto en su recuerdo y en su honor, el Día Internacional de la mujer y la niña en la ciencia.

Frances Kathleen Oldham, su apellido de soltera, fue matriculada por sus padres en una escuela para chicos porquequerían para ella una buena formación, instrucción científica, una educación similar a la de su hermano mayor, algo no muy frecuente en los años treinta e imposible de conseguir en una escuela femenina donde las labores del hogar y prepararse para ser buena madre y esposa eran las únicas asignaturas importantes. Quizá sobrellevar aquel ambiente de muchachos la hizo una luchadora para el resto de su vida.

Kelsey era canadiense y terminó la carrera y un máster de Farmacología en la Universidad de McGill, en Montreal. Su salto a los Estados Unidos tiene un toque divertido. Animada por uno de sus profesores, Frances escribió una solicitud al Dr. Geiling que estaba montando un grupo potente de Farmacología en Chicago. Geiling le respondió ofreciéndole una plaza de ayudante de investigación y una beca para hacer allí la tesis. Pero había un ligero problema. El cable de respuesta venía dirigido a “Querido Sr. Oldham” Kelsey preguntó a su catedrático en McGill si debía mandar un telegrama explicando que Frances con “e” es un nombre de mujer pero el profesor le contestó. “No seas ridícula. Acepta el puesto, firma con tu nombre, pon “Miss” entre paréntesis detrás y plántate allí”.

Al siguiente año, fue contratada por la Food and Drug Administration (FDA) , la agencia que aprueba los medicamentos en Estados Unidos. El tema era que había habido una serie de muertes inexplicables con una sulfamida, un producto antimicrobiano. Kelsey pudo demostrar que 107 fallecimientos se habían debido a usar dietilglicol como solvente, un producto que usamos como anticongelante. El año siguiente, en 1938 el congreso norteamericano aprobó la ley sobre comida, medicamentos y cosméticos, que puso orden en productos que se movían en un ámbito sin regular y habían causado enormes problemas. También defendió su tesis doctoral y se interesó por los teratógenos, los productos capaces de causar malformaciones en el desarrollo.

En Chicago, Kelsey colaboró en el esfuerzo de la II Guerra Mundial. En 1942, las tropas aliadas que luchaban en el Pacífico tenían más bajas por la malaria que por los japoneses. Puesto que las tropas enemigas habían capturado grandes plantaciones de cinchona, el árbol de donde se extrae la quinina, los laboratorios de Farmacología norteamericanos buscaban un sustituto, un antimalárico sintético, probando numerosas fórmulas. Al laboratorio de Kelsey, llegó una sustancia oscura procedente de un veterinario de Texas. En el escrito adjunto, -según Kelsey-  “el veterinario comentaba que `lo había probado en su secretaria sin ver ningún efecto adverso’ y que ‘pensaba a continuación probarlo en el ganado’. Mostraba el valor relativo que tenían las mujeres y las vacas en Texas en aquel tiempo». La guerra terminó sin encontrar un buen sustituto para la quinina pero Kelsey aprendió algo valioso. Se dio cuenta que los conejos que usaba para sus experimentos metabolizaban la quinina con rapidez, pero las conejas preñadas lo hacían mucho peor y los embriones de conejo eran incapaces de degradarla.

Kelsey fue posteriormente de nuevo por la FDA.  Uno de sus primeros trabajos, en 1960, fue revisar una solicitud de la Compañía William S. Merrell de Cincinnati para un sedante llamado Kevadon. El Kevadon se estaba vendiendo muy bien en Europa y parte de África, con más de cincuenta nombres distintos como Imidan, Softenon, Talargan, Varian, Contergan, Gluto Naftil, Noctosediv y Entero-sediv; había sido autorizado en más de veinte países y la empresa quería ampliar el mercado sumando inmediatamente a los Estados Unidos. Para favorecer su difusión, la empresa fabricante había distribuido muestras gratuitamente en muchas consultas y ambulatorios. Las farmacéuticas enviaban de forma rutinaria sus nuevos productos a médicos de su confianza para que los probaran con sus pacientes.

En esa época, las empresas podían poner a la venta cualquier medicamento sesenta días después de presentar la solicitud si no había habido ninguna objeción. La FDA casi no tenía personal y era muy difícil cumplir con ese plazo para hacer un estudio serio. Por otro lado, la compañía farmacéutica dueña de la patente, como solían hacer todas, presionaba sin escrúpulos a la FDA para tener un informe positivo con rapidez. Kelsey, a pesar de ser una extranjera y estar recién llegada a su puesto de trabajo, se negó en redondo. Pensaba que eran necesarios más ensayos de control y estaba preocupada por un estudio británico que mostraba graves efectos secundarios neurológicos en niños nacidos de personas que habían tomado ese fármaco.

La reacción de la empresa fue feroz. Se conservan entrevistas de radio con directivos de la compañía farmacéutica donde se muestran como víctimas y señalan que “sienten que han hecho todo lo posible” para comprobar que el medicamento es totalmente seguro antes de salir al mercado. Otro de ellos decía que los datos alegados por Kelsey no eran algo sobre lo que preocuparse porque las únicas personas que habían experimentado algún tipo de efecto secundario eran mujeres en su segundo mes de embarazo.

Aquel medicamento llevaba un principio activo llamado talidomida. No está claro si fue desarrollada como un antídoto frente a los gases neurotóxicos como el Sarín, por los alemanes en 1944 o sintetizado por investigadores de la Universidad de Nottingham en 1949. Como fármaco comercial, fue lanzado por la empresa alemana Grünenthal, en 1957. Fue considerado un “medicamento milagroso” porque mejoraba el insomnio, la tos, los catarros y los dolores de cabeza. También se vio que evitaba las náuseas, por lo que empezó a ser usado por las embarazadas para aliviar las molestias de la mañana. A los pocos meses empezaron a nacer niños con terribles malformaciones congénitas. El 40% de los niños afectados murieron antes de cumplir un año. Del resto, lo más llamativo era la llamada focomelia, la ausencia de la mayor parte del brazo y la presencia en su lugar de una especie de aleta, además de la aplasia radial o falta del pulgar y del hueso adyacente en la extremidad superior y similares malformaciones en las superiores, junto a debilidad muscular y taras en ojos, orejas, riñones, genitales, conducto digestivo y en el sistema nervioso. La talidomida podía causar malformaciones congénitas tanto si lo tomaba la madre, como si era el padre el que lo había tomado ya que afecta también a los espermatozoides.

Como resultado de las muestras distribuidas a los médicos, 17 niños nacieron con defectos en Estados Unidos, pero fue un número mínimo si tenemos en cuenta que el número total de afectados por graves defectos de nacimiento y neuropatías a causa de la talidomina se estima entre 10.000 y 20.000 en 46 países. Algo vergonzoso es que España fue uno de los últimos países en retirarlo de la venta, el año 1963.

Cuando empezaron a aparecer niños con graves defectos de nacimiento, y se vio que en Estados Unidos el problema era mucho menor, Kelsey fue tratada como un héroe, siendo condecorada por el presidente Kennedy con la más importante medalla que se concede a un civil: la Cruz de Servicios Distinguidos. La FDA ha instituido un galardón que lleva su nombre y del que fue su primera premiada.

El desastre de la talidomida hizo que los principales países del mundo exigieran pruebas con animales antes de autorizar ningún medicamento y que esas pruebas incluyeran los efectos sobre animales preñados. La reforma de los ensayos clínicos de los nuevos medicamentos fueron aprobadas por unanimidad por el Congreso norteamericano en 1962. Estas reformas requerían «límites más estrictos para las pruebas y la distribución de nuevos medicamentos«, para evitar problemas similares. La enmienda reconoció también, por vez primera, que «la eficacia debe ser establecida antes de su comercialización«. La Dra. Kelsey escribió parte de esas normas.  El legado de Frances Kelsey llega hasta nuestros días. Las nuevas normas, que exigían pruebas en animales mucho más estrictas, han salvado muchas vidas humanas y han permitido hacer una mejor Ciencia.

Los daños parece que se debieron a que la talidomida es un antiangiogénico, inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos. Las extremidades en desarrollo, brazos y piernas, son especialmente susceptibles porque su red de vasos y capilares en desarrollo es muy activa e inmadura. Si no se generan nuevos vasos sanguíneos, lo órgano no se desarrollan bien. En julio de 2014, Kelsey cumplió 100 años y poco después se mudó de su casa en Washington a London (Canadá) para vivir con una de sus hijas. En junio de 2015 se le concedió la Orden del Canadá y Mercedes Benegbi, presidenta de la Asociación de Víctimas de la Talidomida, alabó su fuerza y coraje y su negativa a doblegarse ante las presiones de los directivos de la compañía farmacéutica. Benegbi dijo «Para nosotros fue nuestra heroína, aunque lo que hizo fuese en otro país«.

La talidomida tuvo un resurgimiento como medicamento a finales del siglo XX. En la actualidad se emplea para el eritema nodoso de lepra y contra algunos tipos de cáncer como el mieloma múltiple y el sarcoma de Kaposi. En esas bromas del destino, en 2005 se vio que este fármaco, que tanto daño había causado, también en el sistema nervioso, era eficaz en el tratamiento del melanoma, reduciendo las metástasis en el cerebro.

Leer más:

• Hwu WJ, Lis E, Menell JH, Panageas KS, Lamb LA, Merrell J, Williams LJ, Krown SE, Chapman PB, Livingston PO, et al. (2005) Temozolomide plus thalidomide in patients with brain metastases from melanoma: a phase II study. Cancer 103(12):2590-2597.
• Página web de la Frances Kelsey Secondary School http://www.fkss.ca/Dr_Kelsey/KelseyArt.html