Hay una tendencia muy marcada en los países desarrollados a retrasar la edad de reproducción: motivos socioeconómicos y nuevos modelos de familia, con segundos y terceros matrimonios, explican al menos en parte ese cambio demográfico. Durante décadas hemos hablado de los riesgos asociados a los embarazos en mujeres añosas, con muchos años, un concepto que afecta a una parte cada vez más numerosa de la población. Sin embargo, en los últimos años nos hemos dado cuenta de que en algunos temas, incluido el autismo y la esquizofrenia, la edad del padre puede contribuir de manera significativa al riesgo de que la descendencia sufra uno de estos trastornos. También se ha visto que sucede lo mismo con las enfermedades asociadas a la expansión de trinucleótidos (distrofia miotónica, enfermedad de Huntington) e incluso en algunos tipos de cáncer. Los padres añosos pasan más mutaciones genéticas a sus hijos que las madres añosas.

Un estudio sueco de 2014 encontró que un niño cuyo padre tuviese 45 años tenía una probabilidad 3,5 veces mayor de tener autismo, 2 veces mayor de tener psicosis, 2,7 veces mayor de haber intentado suicidarse, 13 veces mayor de tener TDAH y 25 veces mayor de tener un trastorno bipolar en comparación con otro niño cuyo padre solo tuviera entre 20 y 24 años. También hay evidencias con la edad materna y algunos estudios sugieren que el riesgo de tener un hijo con autismo es aproximadamente un 50%  mayor para mujeres de más de 35 años frente a aquellas que están en los veintitantos.

Tim Jenkins y su grupo de la Universidad de Utah utilizaron una matriz de metilación para estudiar los cambios en la epigenética, las modificaciones que sufre nuestro ADN sin que impliquen una alteración en la secuencia de nucleótidos. El hecho de estudiar el metiloma es porque el cambio epigenético más común es la metilación de un nucleótido, lo que puede afectar a la expresión génica. El resultado fundamental de este estudio fue que regiones específicas del genoma mostraban una metilación del ADN con alteraciones asociadas a la edad, sugiriendo que algunas regiones del genoma de los espermatozoides son más susceptibles que otras a los cambios epigenéticos generados con los años. Tras identificar en qué intervenían esas regiones genómicas se vio que una parte significativa de estas alteraciones tenían lugar en genes asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, dos trastornos que muestran mayor incidencia en los hijos de padres de edad avanzada. La esquizofrenia es uno de los trastornos relativamente comunes en las personas con autismo. En este trabajo, Jenkins y su grupo evaluaron los patrones de metilación del ADN de los espermatozoides en dos muestras de cada individuo separadas por entre 9 y 19 años. De esta manera identificaron 139 regiones del ADN que con la edad estaban significativamente y de una forma consistente hipometiladas y otras 8 regiones en las que la edad tenía el efecto contrario, estaban significativamente hipermetiladas. Estas modificaciones pueden ser reversibles y también hereditarias.

En un estudio reciente presentado en el congreso de 2017 de la American Society of Reproductive Medicine en San Antonio, Texas. el mismo grupo de Jenkins ha intentado desarrollar un sistema de cálculo que ayude a explicar a los padres cuánto es el riesgo; es decir, qué probabilidad hay de un trastorno con una vinculación a la edad del padre pero teniendo claro que hay más variables que la edad pura y dura. Entre los factores de vida que afectan a los cambios epigenéticos están el tabaquismo y la dieta. El objetivo es tener una fórmula matemática, un contador, que permita valorar esos espermatozoides y cuál es su riesgo asociado.

Jenkins y su grupo de investigación estudiaron el esperma de 350 hombres, centrándose en esos cambios en el ADN y usaron los mismos 147 lugares del genoma que mostraban alteraciones en la metilación asociadas a la edad del hombre. Un análisis epigenético de esos puntos del genoma posibilita predecir con un 85% de exactitud de la edad de la persona, algo que puede tener interés forense, y también permite identificar si el esperma de esa persona ha envejecido prematuramente. Un aspecto llamativo de esos resultados fue el tabaco. Según Jenkins, un hombre fumador de 40 años muestra una «edad» de su esperma de 44. Quizá hay algo de machismo en esta historia, un prejuicio del que apenas somos conscientes. El énfasis sobre los riesgos del tabaco sobre la descendencia, por ejemplo, ha sido mucho más intenso en las madres, pero cada vez tenemos más evidencias de que la exposición a los componentes del cigarrillo en el hombre también puede alterar, no solo su salud, sino también la de sus hijos.

Estos estudios implican también un nivel de investigación más profundo: ya no estamos mirando qué tal nadan los espermatozoides o qué aspecto morfológico tienen, estamos analizando los cambios moleculares en su genoma, variaciones que afectan directamente a la descendencia de esa persona. Este nueva forma de valoración puede ser importante. Los test estándar utilizados para determinar la infertilidad masculina hacen un recuento de espermatozoides y se fijan en su forma y motilidad. Sin embargo, muchos de esos análisis encuentran un resultado normal y, por lo tanto, no hay una explicación de qué es lo que está haciendo que esa pareja no pueda tener hijos. Sin embargo, cuando se miró el perfil de metilación del ADN en el semen y se comprobó si podía predecir el estatus de fertilidad o la probabilidad de que una muestra diera lugar a embriones de buena calidad tras técnicas de fecundación in vitro se vio que era posible predecir con una exactitud mucho mayor esos resultados y, mediante un modelo matemático aconsejar con datos fiables a las parejas que buscan una reproducción asistida e identificar muchos más casos, frente al análisis estándar del esperma, en los que la infertilidad es problema del hombre. En otras palabras, la información que obtenemos con los test habituales basados en el análisis morfológico de semen proporcionan una información muy limitada a la hora de valorar si un hombre es fértil o no lo es. La epigenética puede ayudar a mejorar considerablemente esa información evitando numerosos falsos negativos.

Los espermatozoides son producidos de forma constante a lo largo de toda la vida de un hombre. Eso abre la posibilidad de identificar los aspectos que están teniendo un impacto más nocivo sobre esas nuevas generaciones de células germinales y tomar medidas para evitarlos. Quizá con eso podríamos reducir el riesgo de tener un hijo con autismo. Si tenemos un hombre de treinta o de cuarenta años que está pensando tener hijos pero su esperma parece ser de 60 debemos intentar entender el porqué y qué factores están causando esa anomalía. Quizá eso permitiría revertir el problema y evitar al menos parte del daño. Y por último, algo importante: el incremento del riesgo de tener un hijo con autismo debido a la edad del padre es moderado y los hijos de la mayoría de los hombres de edad son perfectamente normales. Si el aumento del riesgo es para 10 años de diferencia (padre de 30-35 años frente a padre de 20-25), del 20%, pasaremos de un riesgo de 1% a un riesgo de 1,2%, el 98,8% nacerán sin autismo. E incluso otra explicación alternativa que no podemos todavía rechazar: que los hombres que tengan un alto riesgo genético de autismo, y muestren incluso algunos rasgos de TEA, tiendan a no tener hijos hasta que tienen ya una edad avanzada.

Para leer más:

• Aston KI, Uren PJ, Jenkins TG, Horsager A, Cairns BR, Smith AD, Carrell DT (2015) Aberrant sperm DNA methylation predicts male fertility status and embryo quality. Fertil Steril 104(6): 1388-1397.
• D’Onofrio BM, Rickert ME, Frans E, Kuja-Halkola R, Almqvist C, Sjölander A, Larsson H, Lichtenstein P (2014) Paternal age at childbearing and offspring psychiatric and academic morbidity. JAMA Psychiatry 71(4): 432-438.
• Hamzelou J (2017) Sperm age calculator tells men how decrepit their sperm are. New Scientist 13 de octubre https://www.newscientist.com/article/2150298-sperm-age-calculator-tells-men-how-decrepit-their-sperm-are/
• Jenkins TG, Aston KI, Pflueger C, Cairns BR, Carrell DT (2014) Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in offspring disease susceptibility. PLoS Genet 10(7): e1004458.
• Jenkins TG, James ER, Alonso DF, Hoidal JR, Murphy PJ, Hotaling JM, Cairns BR, Carrell DT, Aston KI (2017) Cigarette smoking significantly alters sperm DNA methylation patterns. Andrology doi: 10.1111/andr.12416.