El cerebro humano está formado por 86.000 millones de neuronas que se comunican entre sí a través de una intrincada red de axones y dendritas. Cada vez más investigaciones sugieren que las neuronas también pueden percibir su entorno y responder a él a través de un orgánulo especializado denominado cilio primario. Los cilios primarios suelen ser orgánulos solitarios basados en microtúbulos que se proyectan desde la superficie de casi todos los tipos de células del cuerpo humano, incluidas la mayoría de las neuronas del cerebro. Se cree que el cilio primario actúa como una antena que vigila el medio extracelular, recibe diversas señales y las transmite al interior de la célula. a la célula.

Las ciliopatías, trastornos genéticos causados por proteínas mutantes relacionadas con la estructura y función de los cilios, abarcan desde la muerte embrionaria y perinatal hasta el situs inversus, polidactilia, formación de quistes renales, obesidad y déficits neurológicos. Muchos de estos fenotipos pueden atribuirse a un desarrollo embrionario anormal, ya que los cilios primarios albergan varios componentes clave de la vía de señalización de Sonic hedgehog (Shh).

La función de los cilios primarios en el cerebro maduro, en el que la mayoría de las neuronas ya no se dividen ni diferencian, es poco conocida. Aunque los cilios se pierden en la mayoría de los músculos esqueléticos y cardíacos adultos, persisten en la mayoría de las neuronas y células gliales maduras del cerebro. Estos cilios primarios del cerebro adulto están enriquecidos en ciertos receptores acoplados a proteínas G (GPCR) para neurotransmisores, como la dopamina (DA), la serotonina (5-HT) y la somatostatina. De hecho, la eliminación del receptor 3 de somatostatina localizado en la membrana ciliar (SSTR3) provoca un deterioro cognitivo en el reconocimiento de nuevos objetos sin afectar en gran medida al desarrollo cerebral.

Los cilios pueden ser elementos postsinápticos y la estimulación de axones serotonérgicos libera serotonina sobre estos cilios. Los cilios están enriquecidos en un receptor de serotonina, el receptor 6 de 5-hidroxitriptamina (5-HTR6) y la estimulación de los receptores 5-HTR6 activa una vía no canónica de G_αq/11-RhoA. Esta vía modula la actina nuclear e incrementa la acetilación de las histonas y la accesibilidad de la cromatina. Como aparato de señalización con proximidad al núcleo, las sinapsis axociliares cortocircuitan la neurotransmisión para alterar el estado epigenético de la neurona postsináptica. Cuando un axón libera el neurotransmisor serotonina en los receptores de los cilios, se desencadena una cascada de señales que abren el complejo enrollado de ADN y proteínas en el núcleo de la neurona para que el ADN sea accesible a las proteínas que activan y desactivan los genes. El cilio habla directamente con el núcleo para alterar la expresión génica.

Catarina Seabra, actualmente en la Universidad de Coimbra, hizo un descubrimiento que la llevó a un territorio científico desconocido: descubrió que la alteración del gen MBD5, relacionado con el autismo, afecta a la expresión de otros genes en el cerebro de ratones y seres humanos. Entre esos genes, varios están implicados en la formación y función de los cilios primarios.

Los rasgos autistas, por ejemplo, a veces forman parte de trastornos relacionados con las ciliopatías. Las dificultades sociales y los comportamientos repetitivos se dan hasta en el 77% de los afectados por el síndrome de Bardet-Biedl, una ciliopatía poco frecuente que causa problemas renales y pérdida de visión, y hasta en el 40% de los afectados por el síndrome de Joubert, una afección relacionada con los cilios caracterizada por un cerebelo deforme y problemas motores.

Muchos genes relacionados con el autismo tienen intrigantes conexiones con los cilios: Por ejemplo, la disminución de su expresión puede reducir el número de cilios en las células. Los ratones con mutaciones en una sección del cromosoma 16 relacionada con el autismo muestran patrones de expresión alterados de los genes ciliares y cilios anormalmente cortos en regiones cerebrales específicas.

Los ratones que carecen de FMR1, el gen mutado en personas con síndrome X frágil, tienen menos cilios en el giro dentado, una parte del hipocampo que contiene células progenitoras neurales. Dado que los cilios desempeñan un papel importante en la división celular, tener menos cilios o cilios defectuosos puede afectar al desarrollo del cerebro, pero es difícil precisar los mecanismos exactos implicados, todos los procesos en los que se puede pensar durante el desarrollo del sistema nervioso están controlados por los cilios.

Durante el desarrollo del córtex -la capa externa del cerebro que interviene en las funciones cognitivas superiores-, los cilios dan forma a varios acontecimientos clave, como la migración de neuronas y la localización de axones, en la que una neurona extiende su proyección a una región diana precisa.

Dos genes relacionados con el autismo, DYRK1A y KATNAL2, son necesarios para la formación de los cilios y el desarrollo del cerebro en las ranas. Los genes se localizan en los componentes moleculares que forman el andamiaje de los cilios y probablemente los regulan. Varios equipos de investigadores planean investigar si otros genes relacionados con el autismo también se localizan en el andamiaje de los cilios y sondear cómo se ven afectados los cilios por la expresión atenuada de esos genes. Se busca una relación causal entre los cilios y el autismo.

Para leer más:

• Green JA, Mykytyn K (2014) Neuronal Primary Cilia: An Underappreciated Signaling and Sensory Organelle in the Brain. Neuropsychopharmacology 39(1):244-245.
• Guglielmi G (2023) Autism and the cell’s antennae. Spectrum News https://www.spectrumnews.org/news/autism-and-the-cells-antennae/
• Sheu SH, Upadhyayula S, Dupuy V, Pang S, Deng F, Wan J, Walpita D, Pasolli HA, Houser J, Sanchez-Martinez S, Brauchi SE, Banala S, Freeman M, Xu CS, Kirchhausen T, Hess HF, Lavis L, Li Y, Chaumont-Dubel S, Clapham DE (2022) A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility. Cell 185(18): 3390-3407.