Fortasec y autismo

Cada cierto tiempo recibo un grupo de mensajes de familias con autismo y ya sé la razón: han leído en la prensa una noticia ilusionante sobre el autismo, un tratamiento espectacular, incluso una cura milagrosa. Desgraciadamente, si todas esas noticias fuesen ciertas habríamos solucionado el autismo cientos de veces ya. Así que empecemos con la dura realidad: el autismo no tiene cura y por lo que sabemos sobre su origen, un fuerte componente genético que genera alteraciones en los circuitos cerebrales, es probable que nunca lo tenga. Eso no es óbice para que podamos hacer mucho por mejorar la calidad de vida de las personas autistas y sus familias, ayudarles a avanzar, a tener existencias dignas y felices, vidas que merezcan la pena ser vividas. Y a menudo no depende de ellos, depende de nosotros. La última noticia de este tipo era que el Fortasec, un medicamento muy común utilizado para las diarreas podría mejorar los síntomas del autismo.

Cuando te llega una noticia de este estilo lo único sensato es buscar la fuente original. Si solo aparece en medios de comunicación o en páginas web, mala señal. En todo el mundo, la investigación se publica en revistas especializadas después de que ese artículo haya sido evaluado por expertos en ese mismo campo, lo que llamamos revisión por pares. Aquí la buena noticia es que sí existía un artículo científico, publicado por Elise Koch y Ditte Demontis en la revista Frontiers in Pharmacology. Esa es otra pista útil. Los artículos realmente importantes, una cura del autismo por ejemplo, se suelen publicar en tres revistas: Science, Nature y Cell. De ahí surgen muchos premios Nobel, pero también es cierto que si la investigación es realmente rompedora, los investigadores son poco conocidos o el estudio tiene algún flanco débil es posible que los autores no consigan publicarlo en esas tres revistas «top» y tengan que conformarse con algo peor. Frontiers in Pharmacology no está en ese selecto grupo de la excelencia, pero tampoco es una revista mala. Tiene un nivel intermedio y en ella publican últimamente muchos grupos de investigación chinos, un signo de los tiempos. Las dos investigadoras son noruega y danesa, dos países que no son los líderes mundiales en ciencia, pero donde cientos de grupos de investigación hacen un trabajo honesto y serio.

Sacar un nuevo fármaco al mercado es un proceso que cuesta cientos o miles de millones de euros y 10-15 años de tiempo. Por eso fue un éxito espectacular de la ciencia, en particular de la europea, conseguir una vacuna eficaz contra el coronavirus en un año. ¿Se imaginan 10-15 años con la pandemia arrasando? Dudo de que nuestra civilización lo hubiera podido aguantar. Los estudios previos, antes de salir al mercado, cubren dos grandes aspectos: que el medicamento sea seguro y que sea eficaz. Aquí surge una derivada muy interesante. Los fármacos actuales han demostrado que su consumo es seguro y también se ha visto que los pacientes que tienen una enfermedad o condición, si lo toman, mejoran más que si toman un placebo, una sustancia inocua sin principio activo. Pero si encontramos una segunda enfermedad donde el fármaco sea eficaz es muy interesante porque no hay que volver a hacer todos los controles de seguridad, porque ya están hechos. Una segunda indicación, ser útil para otra enfermedad, es un chollo para todas las partes implicadas, porque los costes son menores y los posibles beneficios aumentan. Ese es el origen del trabajo de Koch y Demontis.

Para buscar posibles interacciones, lo que hicieron las dos investigadoras escandinavas fue lo siguiente. Partieron de los genes que supuestamente incrementan el riesgo de tener autismo y estudiaron las redes de interacciones proteína-proteína de los productos de esos genes. A continuación, identificaron los fármacos aprobados que se sabe que interactúan con las proteínas dentro de esta red. Después, evaluaron si estos fármacos pueden normalizar las perturbaciones de la expresión génica asociadas al TEA en los genes de la red del TEA. Esto se hizo mediante el análisis de la expresión génica inducida por el fármaco frente a la asociada al TEA, identificando las perturbaciones de expresión génica causadas por el fármaco y que iban en sentido opuesto a las perturbaciones asociadas al TEA. Tras este estudio, las dos científicas identificaron cuatro fármacos que mostraban cambios significativos (p < 0,05) de la expresión génica en sentido opuesto a los cambios observados en al TEA: loperamida, bromocriptina, drospirenona y progesterona. La loperamida es el principio activo del Fortasec, uno de los fármacos más usados contra la diarrea. Finalmente, estos fármacos actúan sobre los sistemas biológicos relacionados con el TEA, lo que indica que teóricamente estos fármacos podrían tratar eficazmente los síntomas centrales del TEA.

Lo más importante es entender lo que han hecho y no han hecho las investigadoras. Este ha sido el procedimiento:

1.- Elegir los genes TEA

Utilizaron dos fuentes diferentes para definir los genes del TEA: el último GWAS a gran escala sobre el TEA, que incluía 18.381 individuos con TEA y 27.969 controles (Grove et al., 2019), y el mayor estudio de secuenciación del exoma del TEA (N = 35.584 muestras totales, 11.986 individuos con TEA) (Satterstrom et al., 2020). 54 genes relacionados con el TEA fueron identificados por GWAS. 102 genes de riesgo de TEA fueron identificados en el estudio del exoma completo. De ellos, 7 genes ya estaban incluidos desde el GWAS, lo que dio como resultado 149 genes de riesgo candidatos a TEA en total. De esos 149 genes, 147 generan proteínas presentes en el interactoma, el mapa de interacciones moleculares entre proteínas.

2.- Usar el interactoma de proteínas humanas

Este interactoma se construyó a partir de los datos de 15 bases de datos de uso común, centrándose en las interacciones proteína-proteína (IPP) de alta calidad. Este interactoma consta de 17.706 proteínas únicas (nodos) interconectadas por 351.444 IPP (aristas o enlaces), resultando en 346.330 IPP después de eliminar los bucles.

3.- Definir la red TEA

La mayoría de los fármacos aprobados no se dirigen a las proteínas alteradas por la enfermedad, sino que se unen a las proteínas vecinas en la red. Por ello, las investigadoras definieron una red de TEA que incluye no solo los genes de TEA descritos anteriormente, sino también los genes en su proximidad de red inmediata. La proximidad de la red entre las proteínas se puntúa en función de sus IPP, donde los valores de salida de difusión más altos se relacionan con una mayor relación con las proteínas de entrada. Los genes definidos como genes TEA se utilizaron como genes de consulta de entrada, y el 1% superior de las proteínas de la salida de difusión se incluyó en la red TEA. Se incluyeron las categorías de anotación de ontología génica función molecular, proceso biológico, componente celular y vías, así como enfermedad.

4.- Analizar la red de objetivos de fármacos

Utilizaron la base de datos de interacción fármaco-gen (DGIdb) para identificar estas interacciones entre los fármacos aprobados y los genes de la red TEA. Estudiaron 439 fármacos aprobados.

5.- Perfiles de perturbación de la expresión génica

Para los fármacos que interactúan con los genes de la red TEA, utilizaron datos de expresión génica (fármaco frente a no fármaco) para evaluar si estos fármacos modulan la actividad de los genes de la red. Para evaluar si los candidatos a la reutilización de fármacos podrían cambiar las perturbaciones de la expresión génica asociadas al TEA (si regulan a la baja un gen regulado al alza en el TEA o viceversa), se calculó para cada fármaco la correlación ρ de Spearman entre las perturbaciones inducidas por el fármaco y las perturbaciones asociadas al TEA, donde los coeficientes de correlación negativos indican que el fármaco podría revertir los cambios de expresión génica asociados al TEA.

En resumen. ¿qué es lo que NO han hecho las dos investigadoras? Primero, no han trabajado, al menos en este artículo, con personas con TEA. Es todo un proceso hecho en el ordenador, un estudio bioinformático fundamentado en bases de datos. Segundo, no han dado una pastilla de Fortasec a nadie. Hoy, no hay pruebas en personas o animales de que este fármaco mejore los síntomas del autismo. ¿Qué SÍ han hecho? Un estudio que permite identificar cuatro fármacos por su posible potencial para el TEA, un punto de partida, ni más ni menos.

Para leer más:

• Grove J, Ripke S, Als TD, Mattheisen M, Walters RK, Won H, Pallesen J, Agerbo E, Andreassen OA, Anney R, Awashti S, Belliveau R, Bettella F, Buxbaum JD, Bybjerg-Grauholm J, Bækvad-Hansen M, Cerrato F, Chambert K, Christensen JH, Churchhouse C, Dellenvall K, Demontis D, De Rubeis S, Devlin B, Djurovic S, Dumont AL, Goldstein JI, Hansen CS, Hauberg ME, Hollegaard MV, Hope S, Howrigan DP, Huang H, Hultman CM, Klei L, Maller J, Martin J, Martin AR, Moran JL, Nyegaard M, Nærland T, Palmer DS, Palotie A, Pedersen CB, Pedersen MG, dPoterba T, Poulsen JB, Pourcain BS, Qvist P, Rehnström K, Reichenberg A, Reichert J, Robinson EB, Roeder K, Roussos P, Saemundsen E, Sandin S, Satterstrom FK, Davey Smith G, Stefansson H, Steinberg S, Stevens CR, Sullivan PF, Turley P, Walters GB, Xu X; Autism Spectrum Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; BUPGEN; Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; 23andMe Research Team, Stefansson K, Geschwind DH, Nordentoft M, Hougaard DM, Werge T, Mors O, Mortensen PB, Neale BM, Daly MJ, Børglum AD (2019) Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nat Genet 51: 431–444.
• Koch E, Demontis D (2022) Drug repurposing candidates to treat core symptoms in autism spectrum disorder. Front Pharmacol 13: DOI=10.3389/fphar.2022.995439
• Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J, Breen MS, De Rubeis S, An JY, Peng M, Collins R, Grove J, Klei L, Stevens C, Reichert J, Mulhern MS, Artomov M, Gerges S, Sheppard B, Xu X, Bhaduri A, Norman U, Brand H, Schwartz G, Nguyen R, Guerrero EE, Dias C Autism Sequencing Consortium; iPSYCH-Broad Consortium, Betancur C, Cook EH, Gallagher L, Gill M, Sutcliffe JS, Thurm A, Zwick ME, Børglum AD, State MW, Cicek AE, Talkowski ME, Cutler DJ, Devlin B, Sanders SJ, Roeder K, Daly MJ, Buxbaum JD (2020) Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell 180(3):568-584.