Consejo genético en el autismo tras análisis de esperma

Uno de los temas necesarios en la investigación sobre el autismo es poder hacer consejo genético a las familias, explicarles cuál es el riesgo de que si deciden tener otro hijo, este pueda tener autismo u otro trastorno del neurodesarrollo.

Es un tema más complejo de lo que parece. En muchos casos cuando se hace un análisis de tríadas, secuenciar el ADN del niño, el padre y la madre, se ve que aparecen mutaciones de novo, que están presentes en el hijo, pero no en el padre ni en la madre. También se conoce que el número de mutaciones en el esperma de los padres aumenta con la edad; es decir cada día hacemos nuevos espermatozoides y cada año los hacemos peor, con más mutaciones a medida que vamos haciéndonos maores. Por último, el número de genes implicados en el autismo es muy alto, las estimaciones más recientes van desde 200 genes de alta relevancia hasta un total de más de 1000. Con esos números es muy complicado establecer una estimación de riesgo en un segundo hijo.

Algunos hombres que tienen un hijo autista son portadores de mutaciones vinculadas a esta condición sólo en su esperma (Breuss et al., 2020). En estos hombres, las pruebas genéticas de los espermatozoides, en lugar de las de la sangre, pueden ayudar a estimar con más exactitud sus posibilidades de transmitir las mutaciones a los futuros hijos. Es decir, si la mutación ha aparecido en la línea germinal, en las poblaciones celulares que van a formar los espermatozoides, no va a aparecer en la sangre o en la piel del padre, pero sí se podrá rastrear en su esperma.

Las mutaciones de novo que surgen en los cromosomas paternos constituyen la mayor contribución conocida al riesgo de autismo, y se correlacionan con la edad paterna en el momento de la concepción. El riesgo de recurrencia de los trastornos del espectro autista en la misma familia es considerable, lo que lleva a muchas familias a descartar futuros embarazos, pero no se ha tenido en cuenta el impacto potencial de evaluar el mosaicismo gonadal de los padres, las variaciones genéticas en las poblaciones de espermatozoides.

En el estudio de Breuss et al. (2020) utilizaron una técnica sensible que detecta las mutaciones en mosaico, es decir, las que surgen después de la concepción y afectan sólo a un subconjunto de células del organismo. Cuando se ha medido el mosaicismo de los espermatozoides mediante la secuenciación de todo el genoma, en busca de variantes presentes en la descendencia y evidentes sólo en el esperma del padre, se han visto variantes de un solo nucleótido, cambios estructurales y repeticiones cortas en tándem; es decir, el tipo de mutaciones es heterogéneo. No obstante, el asesoramiento genético se beneficiaría de la adición de la evaluación del mosaicismo del esperma.

En el estudio participaron 20 familias con un hijo autista; la mayoría de los niños eran portadores de mutaciones fuertemente relacionadas con esta condición. En estudios anteriores no se detectaron estas mutaciones en la sangre de los padres, por lo que los investigadores supusieron que las mutaciones se producían espontáneamente en el óvulo o el esperma de los padres, aunque también podrían ser postcigóticas. Las técnicas de secuenciación detectaron las mutaciones en una pequeña proporción de esperma de cuatro de los padres. En los cuatro hombres portadores de mutaciones en su esperma, la proporción de espermatozoides afectados oscilaba entre el 0,5 y el 14,5%; por tanto, el riesgo difiere mucho de una familia a otra.

Se cree que las mutaciones espontáneas encontradas en un niño tienen alrededor de un 1% de probabilidades de aparecer en hermanos nacidos posteriormente. Los nuevos resultados sugieren que estas probabilidades son mucho mayores para los hijos de hombres portadores de mutaciones en su esperma. Las probabilidades exactas dependerán de la proporción de espermatozoides portadores de la mutación. Estos estudios nos abren la puerta a la capacidad de separar las pocas familias con alto riesgo, las que un número relativamente alto de espermatozoides presentan mutaciones fuertemente asociadas al autismo, de las otras que tienen un riesgo insignificante.

La principal sorpresa del proyecto Genoma Humano fue que los seres humanos tenían un número reducido de genes, en torno a 20 500, en vez de los más de 100 000 que se estimaban hasta entonces. Una de las implicaciones es que los mismos genes pueden intervenir a menudo en distintas rutas metabólicas y pueden afectar de distintas maneras a los niños con esa alteración en su ADN. Uno de los hombres analizados transmitió una mutación en el gen ligado al autismo GRIN2A a sus tres hijos. Sólo uno de los niños está diagnosticado de autismo, pero los otros dos padecen trastorno por déficit de atención e hiperactividad; uno de los hermanos también tiene problemas de habla y el otro sufre convulsiones. Los resultados se publicaron en diciembre  de 2020 en Nature Medicine.

Los investigadores también secuenciaron los genomas completos de las células sanguíneas de los miembros de ocho familias con niños autistas. Encontraron 912 mutaciones que parecían ser espontáneas en los niños; 23 de estas mutaciones aparecieron en forma de mosaico en la sangre de los padres, en el esperma o en ambos. La mayoría de las mutaciones en mosaico sólo aparecen en el esperma o son más abundantes en el esperma que en la sangre. Esto sugiere que los análisis genéticos de los espermatozoides pueden dar una imagen más precisa de las probabilidades de que un padre transmita la mutación a sus hijos que los análisis de sangre. La tecnología que utilizaron los investigadores aún no está disponible de forma generalizada, pero eso puede cambiar pues diversas empresas están interesadas en ofrecerlo a las familias y desarrollarlo como prueba de diagnóstico.

Aun así, la presencia de estas mutaciones en el esperma de un hombre no significa que sus hijos vayan a tener autismo, sólo que las probabilidades son mayores que las de la población general.

 

Para leer más:

• Breuss MW, Antaki D, George RD, Kleiber M, James KN, Ball LL, Hong O, Mitra I, Yang X, Wirth SA, Gu J, Garcia CAB, Gujral M, Brandler WM, Musaev D, Nguyen A, McEvoy-Venneri J, Knox R, Sticca E, Botello MCC, Uribe Fenner J, Pérez MC, Arranz M, Moffitt AB, Wang Z, Hervás A, Devinsky O, Gymrek M, Sebat J, Gleeson JG (2020) Autism risk in offspring can be assessed through quantification of male sperm mosaicism. Nat Med 26(1):143-150.