En los artículos sobre autismo del blog intento aportar información útil a las familias y los profesionales del autismo, pero algunos temas son muy especializados y más complejos de explicar. Este post me temo que es uno de estos, pero confío que quizá pueda animar a algún investigador en mitocondrias a interesarse por el autismo y eso también es importante.

Las mitocondrias son orgánulos con dos membranas que están presentes en todas las células de nuestro cuerpo. Son las calderas de la célula, queman (oxidan) moléculas orgánicas y en el proceso generan ATP, el principal transportador biológico de energía. El espacio intermembrana, la zona entre las membranas interna y externa de la mitocondria, es la región donde se produce el ATP, y utiliza el gradiente de protones generado desde la cadena de transporte de electrones.

La cadena de transporte de electrones (ETC) está situada en la membrana mitocondrial interna y consta de cinco complejos enzimáticos, cinco grupos de proteínas: el complejo I (NADH deshidrogenasa), el complejo II (succinato deshidrogenasa), el complejo III (complejo del citocromo bc1), el complejo IV (citocromo c oxidasa) y la ATP sintasa, también conocida como complejo V) y dos transportadores de electrones, la ubiquinona, también conocida como coenzima Q10, y el citocromo c. La cadena de transporte de electrones también produce radicales libres, es decir, especies reactivas de oxígeno (ROS), que causan estrés oxidativo y pueden inducir la muerte de la célula.

Según la demanda de energía de cada célula, el número de mitocondrias puede variar de una a varios miles. El cerebro tiene un gran consumo energético por lo que las neuronas contienen un alto número de mitocondrias. El número y la morfología de las mitocondrias pueden verse afectados en función de la demanda de transmisión sináptica.

Las mitocondrias tienen su propio genoma y normalmente hay múltiples copias de ese ADN circular en cada mitocondria. La herencia mitocondrial es materna. Las proteínas mitocondriales están codificadas tanto por el ADN nuclear (ADNn) como por el ADN mitocondrial (ADNmt). Por ejemplo, 13 subunidades de los complejos ETC I, III, IV y V están codificadas por 37 genes del ADNmt, y las demás subunidades están codificadas por más de 850 genes del ADN nuclear. Por lo tanto, las mutaciones del genoma del ADNmt o del ADNn pueden provocar deficiencias en los complejos ETC y eso causará disfunciones mitocondriales. Quizá eso genere problemas energéticos y quizá eso haga que las neuronas no funcionen igual de bien.

Además de suministrar energía celular, las mitocondrias participan en otros procesos, como la muerte celular programada o apoptosis, la homeostasis del calcio, la plasticidad sináptica, la liberación de neurotransmisores, el control del ciclo celular y el crecimiento celular. Además, las mitocondrias están implicadas en varias enfermedades humanas, que incluyen los trastornos mitocondriales, los trastornos del neurodesarrollo, las enfermedades neurodegenerativas y la disfunción cardíaca, y pueden desempeñar un papel importante en el envejecimiento. La enfermedad de las mitocondrias es una afección en la que se producen fallos en las mitocondrias, lo que hace que se genere menos energía en las células. Los defectos mitocondriales afectan a la función y a la plasticidad de las neuronas, provocan la muerte neuronal y alteran la modulación de los sistemas de neurotransmisión.

En 1998, Lombard presentó la hipótesis de que una alteración de las mitocondrias podría estar implicada el origen del autismo. Desde entonces, diversos estudios bioquímicos, anatómicos y neurorradiográficos han encontrado diferencias en las mitocondrias de las personas con autismo frente a las de controles neurotípicos. Estas alteraciones incluyen una alta concentración de lactato, un aumento de la relación lactato-piruvato y niveles bajos de carnitina, lo que sugiere que el metabolismo energético está perturbado en el autismo. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de las personas con autismo (el 5%) muestran las características típicas de una enfermedad mitocondrial. Además, algunos individuos con autismo presentan una disfunción mitocondrial acompañada de anomalías genéticas y defectos en la ETC.

En investigaciones de cohortes y en informes de casos, se ha encontrado que en las personas con autismo tanto la actividad como los niveles de expresión de la ETC están alterados. Oliveira et al. realizaron un estudio de base poblacional de niños de 11 a 14 años con TEA y vieron que 5 de 69 (el 7,2%) cumplía los criterios de enfermedad mitocondrial. Weissman y su grupo realizaron un estudio de cohorte con 25 individuos con autismo y de ellos, 20 presentaban una actividad deficiente de los complejos de la ETC, el 64% tenía alterado el complejo I y el 20% el complejo III. Los resultados del metaanálisis mostraron que, en niños con autismo y enfermedad mitocondrial, la deficiencia del complejo I es la más común (53%), y las deficiencias de los complejos III, V, IV y II están en el 30%, 23%, 20% y 9%, respectivamente.

Los cambios en las mitocondrias no son homogéneos en todas las regiones cerebrales. Un estudio con muestras cerebrales postmortem de niños con autismo y controles emparejados por edad muestra, en el autismo, niveles de expresión significativamente más bajos de los complejos III y V en el cerebelo, del complejo I en la corteza frontal y de los complejos II, III y V en la corteza temporal.

Un estudio in vitro en el que se utilizaron linfocitos de personas con autismo mostró que seis de diez niños con autismo tenían una actividad del complejo I inferior a los valores del rango de control, cuatro tenían una actividad inferior del complejo V y tres tenían una actividad inferior del complejo IV. Aun así, sólo un niño con autismo de los diez cumplía los criterios de diagnóstico de enfermedad mitocondrial. En otro estudio, se encontró que las actividades del complejo I y del complejo IV estaban modificadas, y la tasa respiratoria máxima mitocondrial aumentó entre un 40 y un 50 % en la población con autismo en comparación con los controles, lo que puede ser una respuesta compensatoria a la inhibición parcial de la síntesis de ATP. Todos estos estudios apuntan a anormalidades generalizadas en la cadena de transporte de electrones mitocondrial en los trastornos del espectro autista.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) también están implicadas en el autismo. Las neuronas son muy vulnerables al estrés oxidativo debido a la alta tasa de suministro y consumo de oxígeno en el cerebro. Los factores ambientales, como la contaminación atmosférica, los compuestos organofosforados, los metales pesados y el consumo de alcohol durante el embarazo pueden actuar como desencadenantes para aumentar la producción de ROS, inducir estrés oxidativo y provocar una disfunción mitocondrial en las células de las personas con autismo.

Varias rutas oxidativas -por ejemplo, la transmetilación, la transulfuración y la peroxidación lipídica- se encuentran significativamente modificados en la sangre, la orina y el cerebro de los individuos con autismo en comparación con los controles. Al mismo tiempo, la defensa antioxidante está disminuida. Los niveles de las principales proteínas séricas antioxidantes, a saber, la transferrina (proteína fijadora de hierro) y la ceruloplasmina (proteína fijadora de cobre), son más bajos en los niños con autismo en comparación con controles. Se han notificado niveles bajos de glutatión reducido y un aumento del glutatión oxidado en el plasma, en líneas celulares linfoblastoides, y en el cerebelo y la corteza temporal de individuos con autismo. Estos datos sugieren también la presencia de problemas en la oxidación y en la protección de la célula contra las especies reactivas de oxígeno.

Hay otros componentes de las mitocondrias que parece que también están afectados en el autismo. El transportador mitocondrial de aspartato/glutamato (AGC), que se activa fisiológicamente por el calcio, desempeña un papel importante en el metabolismo energético al transportar glutamato a las mitocondrias. Las tasas de transporte de aspartato/glutamato y los niveles de expresión de la proteína AGC1 eran significativamente mayores en el cerebro de los individuos con autismo en comparación con los controles. Otro estudio indicó niveles excesivos de calcio y una sobreactivación del metabolismo mitocondrial. También se descubrió que el gen SLC25A12, que codifica el AGC1, está asociado al autismo. Finalmente, una señalización anómala del calcio también se ha encontrado en estudios sobre el autismo.

La expresión génica anormal es uno de los factores importantes del autismo, que puede estar causada por el agotamiento de los cromosomas, la mutación y el agotamiento del ADNmt o la disminución de los niveles de ARNm. Esto puede afectar a las actividades de las proteínas mitocondriales y a la función energética de las neuronas. Parte de estas alteraciones en las mitocondrias pueden deberse a anomalías en el ADN mitocondrial o nuclear. Los individuos con autismo que tienen mutaciones A3243G en el ADNmt muestran una reducción de las actividades de los complejos I, III y IV al 34%, 23% y 25% de los valores de control. Las duplicaciones del brazo largo proximal del cromosoma 15 se asocian con el autismo, y esta mutación va asociada con anomalías en el complejo III del ETC, algo que se produce hasta en un 5% de los individuos con autismo.

Todos estos estudios sugieren la presencia de una disfunción mitocondrial en la patología de los trastornos del espectro autista. Se necesitan más estudios para definir mejor el papel de la disfunción mitocondrial en el autismo y para entender si la disfunción mitocondrial en los niños con autismo es una causa primaria o una consecuencia secundaria a otras causas.

Para leer más:

Mitochondria