Microbiota y TEA, un zasca científico

A veces la gente ve a la ciencia como una carrera de relevos, rápida y luminosa, en la que científicos sonrientes se van pasando el testigo de una investigación sólida y concreta unos a otros. Yo lo imagino como una serie de personas que buscan un gato en una habitación a oscuras llena de muebles y quieren hacerlo rápido y ser los primeros en encontrarlo. No es extraño terminar con las espinillas llenas de cardenales. A veces, el gato ni siquiera está allí.

En los últimos años se ha especulado con la posibilidad de que la microbiota, la comunidad de bacterias, virus y otros microorganismos que habitan en el intestino contribuya de algún modo al autismo. Me ha parecido una de las líneas más prometedoras de la investigación reciente y, sin embargo, según concluye un grupo de científicos australianos esta semana, la realidad podría ser la contraria, que el autismo, en particular sus conductas restringidas, también con la alimentación, puede ser la causa de las variaciones en la microbiota y no al revés.

La relación entre sistema digestivo y autismo nos intriga desde hace décadas. Los niños diagnosticados de autismo son más propensos que sus compañeros a sufrir molestias gastrointestinales como estreñimiento, diarrea y dolor abdominal. Además, hay estudios en animales que sugieren que el microbioma contribuye causalmente a los comportamientos relacionados con el TEA. Esto ha llevado a algunos investigadores a proponer que el microbioma intestinal podría ser diferente en los autistas y quizás incluso ser causa de este trastorno.

A pesar de este intenso interés y de la reciente progresión de los estudios experimentales de trasplante fecal en el TEA a ensayos clínicos de fase I, la contribución del microbioma al TEA es dudosa. Los estudios existentes sobre el microbioma de niños y adultos con TEA han arrojado resultados inconsistentes, probablemente debido a diseños de estudio con poca potencia (por ejemplo, n < 50) , propensos al sesgo, con un uso variable de pruebas múltiples, un uso inconsistente del análisis estadístico consciente de la composición de la muestra y grandes efectos locales que pueden implicar un procesamiento no uniforme de los datos. De hecho, muchos de los estudios más grandes, con más de 100 participantes, no han encontrado asociación entre TEA y microbioma. Además, con pocas excepciones, la mayoría de los estudios sobre el microbioma del TEA no han considerado de forma exhaustiva importantes factores que afectan a la composición de la microbiota, tales como el sexo, la edad, la dieta, la consistencia de las heces, las molestias gastrointestinales concurrentes o la influencia de los medicamentos en las personas analizadas. En particular, el TEA tiene un sesgo masculino y los niños del espectro autista suelen tener dietas menos variadas que sus compañeros, debido a una alimentación selectiva y a la preocupación por las alergias y a las afecciones gastrointestinales concurrentes. Además, tienen más probabilidades de que se les prescriban antibióticos. Por lo tanto, no estaba claro si los informes existentes sobre la asociación entre el microbioma y el TEA pueden explicarse por la confusión generada por estas variables no tenidas en cuenta. Por último, también existen limitaciones metodológicas: la mayoría de los estudios previos han utilizado la secuenciación del ARNr 16S, una técnica que proporciona menor resolución taxonómica y una  información funcional limitada sobre el microbioma.

Chloe Yap y sus colegas examinaron muestras de heces de 247 niños, de 2 a 17 años, 99 diagnosticados con TEA, 51 hermanos emparejados sin diagnóstico y 97 niños no relacionados y sin diagnóstico. No encontraron relación entre el diagnóstico de autismo y la composición del microbioma. De las 607 especies analizadas, una sola, Romboutsia timonensis, fue el único taxón asociado al diagnóstico de autismo.   Sin embargo, los niños con dietas menos variadas eran más propensos a tener microbiomas menos diversos, así como intereses restringidos o repetitivos y sensibilidades sensoriales, publicó el equipo el 11 de noviembre en la revista Cell.

El resumen es que un gran estudio de metagenómica fecal sobre el autismo encuentra muy poca relación directa entre la microbiota y el autismo, en contraste con las fuertes relaciones que encuentran con la composición de la dieta, la consistencia de las heces y la edad. Todo ello sugiere un modelo en el que las características genéticas y fenotípicas de la persona en el espectro autista promueven una dieta poco varíada que reduce la diversidad del microbioma y eso genera unas deposiciones más sueltas.

Todo sugiere que el interés por el microbioma de los TEA supera lo que la base de pruebas primarias justifica: en abril de 2021, una búsqueda en PubMed ([autismo [Título]] AND [microbioma[Título]] OR [microbiota[Título]]) identificó 56 artículos de revisión, frente a sólo 26 estudios primarios de investigación incluidos en el último metaanálisis. Más aún, un metaanálisis de estudios sobre animales asociados a la microbiota humana ha suscitado la preocupación de que la gran cantidad de resultados positivos es inverosímil, lo que sugiere que la inferencia causal ha sido prematura, exagerada y con sesgo de publicación.

Los autores recogen algunas limitaciones de su estudio. En primer lugar, este estudio no tenía un diseño longitudinal, por lo que no se puede descartar que hubiese contribuciones del microbioma antes del diagnóstico de TEA. En segundo lugar, aunque es el mayor estudio metagenómico del microbioma de las heces de los TEA hasta la fecha, es posible que existan sesgos de muestreo que requieran estudios más amplios para superarlos. En tercer lugar, este estudio utilizó muestras de heces como un proxy del microbioma intestinal, y esto puede no ser representativo del microbioma de la mucosa intestinal , de más difícil acceso. En cuarto lugar, los datos sobre la ingesta de antibióticos en esta cohorte no fueron recogidos sistemáticamente, por lo que no se pudieron tener en cuenta de forma rigurosa. En quinto lugar, el análisis de abundancia diferencial de referencia se basó en características que no reflejan las interacciones que se producen en un contexto ecológico o metabólico. Por último, son necesarios más estudios con un diseño comparable, la consideración de factores de confusión y la profundidad de datos fenotípicos y metagenómicos que permitan replicar estos resultados.

Una última reflexión. Cell aparece frecuentemente entre las tres mejores revistas científicas del mundo. Publicar ahí es difícil y prestigioso. Este estudio es una llamada de atención contundente y necesaria. Nos hemos lanzado, yo también, a plantear las sugerentes posibilidades que tenía la microbiota en relación con el autismo. Nos hemos cegado con la esperanza y el deseo de obtener avances significativos. No hemos sido suficientemente críticos con los estudios previos, con las debilidades del diseño de algunos de ellos, con las muestras insuficientes, con los sesgos de selección y publicación y con las metodologías con posibles resultados equivocados o de dudosa interpretación. Pero la ciencia, otros científicos, lo han arreglado y nos han recordado que es necesario ser prudentes. Han enfriado nuestras expectativas, han tirado de las orejas a los que se lanzaban a los ensayos clínicos o al sucio negocio y nos han dado un mensaje claro: seguid trabajando, sin atajos, sin engañarnos a nosotros mismos, sin ser víctimas de nuestra propia ilusión.

Para leer más:

• Baggaley K (2021) Autism shapes the gut microbiome, scientists report, not the other way around. Popular Science 12 de noviembre. https://www.popsci.com/science/gut-microbiome-autism-link/
• Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW et al.  (2021) Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell (en prensa) https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)01231-9.pdf