Es una broma típica: ¡Parece que te ha picado la mosca tsé-tsé! No sabemos mucho de ello, no es parte de nuestro ambiente, normalmente no conocemos a nadie afectado, pero sabemos que hay una mosca relacionada con problemas del sueño, una patología que parecería afectar a nuestros hijos adolescentes, pero la realidad es mucho más complicada y mucho más interesante. Lo primero es que esta enfermedad no la causa en realidad la mosca tsé-tsé, sino un parásito microscópico llamado Trypanosoma brucei. El parásito fue descubierto en 1894 por sir David Bruce, y en su honor se le dio ese nombre específico en 1899. Tripanosoma es un protista, un animal unicelular con una única mitocondria, y la enfermedad se diagnostica al encontrar el parásito en una extensión de sangre.
En realidad, no es una enfermedad del sueño; es decir, las personas enfermas no duermen más, sino que duermen a horas extemporáneas. Es una enfermedad del ritmo circadiano. El ritmo circadiano es un proceso natural e interno que regula el ciclo de sueño-vigilia y se repite aproximadamente cada 24 horas. Estos ritmos de 24 horas están dirigidos por un reloj biológico, el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, y responden a señales del entorno, los llamados zeitgebers, entre los que están la luz, la temperatura y los ciclos de oxidación-reducción. El reloj central orquesta un programa temporal uniforme en todo el organismo mediante la sincronización de múltiples relojes periféricos que oscilan de forma autónoma y existen en prácticamente todas las células, estableciendo así un ritmo común. Los relojes biológicos circadianos regulan funciones críticas como el comportamiento, los niveles hormonales, la presión arterial, el ritmo cardíaco, la temperatura corporal, el tiempo de reacción, el metabolismo y el ciclo sueño-vigilia. Los ritmos circadianos están presentes en muchos seres vivos incluyendo plantas, animales, hongos y cianobacterias.
La enfermedad del sueño es muy prevalente en zonas pobres, rurales del África subsahariana, en especial en el oeste y en el centro, con la gran mayoría de los casos en la República Democrática del Congo. El causante del mayor número de infectados es la subespecie T.b. gambiense, más del 98% de los casos y, en menor medida, T.b. rhodesiense. Es una de las enfermedades tropicales más abandonadas, no existe una vacuna, sin tratar es mortal y hay pocos fármacos eficaces que, además tienen una alta toxicidad. Unas mil personas mueren al año de la enfermedad del sueño, una relativa buena noticia si pensamos que eran entre 20 000 y 35 000 hace apenas dos décadas.
El parásito llega al ser humano a través de un vector, en este caso diferentes especies de la mosca tsé-tsé (género Glossina). Normalmente la transmisión se produce durante el mordisco que la mosca hace para alimentarse de la sangre del huésped. El tripanosoma parasita dos especies, un vector insecto (la mosca tsé-tsé) y un huésped mamífero. Debido a las grandes diferencias entre estos dos huéspedes, el parásito experimenta cambios complejos para facilitar su supervivencia en el intestino de los insectos y en la sangre de los mamíferos. Tras la picadura, los parásitos entran primero en el sistema linfático y el torrente sanguíneo. Desde allí son transportados a otros lugares del cuerpo, llegan a otros fluidos corporales (por ejemplo, el líquido cefalorraquídeo) y continúan replicándose por mitosis. Hay, además, otras posibles formas de infección: de la madre al hijo tras cruzar la placenta, a través de otros insectos chupadores de sangre aunque no se sabe si el impacto de esta vía es significativo y, por último, hay casos confirmados de infecciones accidentales por picarse con agujas contaminadas.
Una vez en el sistema circulatorio el parásito experimenta cambios morfológicos complejos a lo largo de su ciclo vital. Al principio se multiplica en los tejidos subcutáneos, la sangre y la linfa. Se llama el estadio hemo-linfático y se manifiesta en fiebres, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones y picor. En la segunda fase, los parásitos cruzan la barrera hematoencefálica y llegan al sistema nervioso central. Trypanosoma brucei es uno de los pocos patógenos capaz de cruzar la barrera hematoencefálica. Eso hace que sea aún más difícil de erradicar pues muchos fármacos no consiguen atravesar este límite entre la circulación sanguínea y el sistema nervioso central y así el parásito está protegido del sistema inmunitario y de muchos medicamentos por las propias defensas del cerebro.
La segunda fase se denomina estadio neurológico o meningo-encefálico y, en general, es en esta fase cuando aparecen los síntomas más obvios: cambios en el comportamiento, confusión, alteraciones sensoriales y una mala coordinación. Las alteraciones del ciclo del sueño, que dan a la enfermedad su nombre, son una característica importante de este estadio. La alteración del ritmo sueño-vigilia que afecta a las personas infectadas es el resultado de la invasión del cerebro y de una inflamación. El diagnóstico de la segunda fase se hace mediante una punción lumbar y la comprobación de la presencia de parásitos en el líquido cefalorraquídeo.
El tripanosoma, por decirlo de una manera suave, es un maldito hijo de puta. Lo primero es que se disfraza de una manera alucinante. Las formas que llegan al sistema circulatorio llaman la atención del sistema inmunitario por las glicoproteínas de la superficie celular. El tripanosoma está recubierto por una densa envuelta de aproximadamente 5 millones de moléculas de glicoproteína de superficie variable o VSG. Esta glicoproteína oculta las proteínas invariantes de la superficie (como los canales iónicos, los receptores, etc.) al reconocimiento del sistema inmunitario. La VSG es muy inmunogénica y genera rápidamente una respuesta del sistema inmunitario dirigida a destruir a los tripanosomas. Sin embargo, en cada división celular, hay una probabilidad relativamente alta de que una o las dos células resultantes de esa mitosis cambien la VSG que estaban expresando pues tiene cientos de copias, muchas mutadas, del gen que expresa la VSG. Como el sistema inmunitario del huésped genera una respuesta concreta a esta capa de proteínas, en una primera instancia se produce una disminución de la población de tripanosomas. Sin embargo, poco después una célula que exprese una VSG alternativa será fuertemente seleccionada y repoblará la infección. El efecto general de este ciclo de proliferación y barrido de la población da lugar a una sucesión de episodios de infección, cada uno debido a una población de tripanosomas con diferentes expresiones de cubiertas VSG. Cada nuevo brote tiene una VSG diferente, y esos tripanosmas son ahora invisibles para el sistema inmunitario y siguen adelante con el proceso de infección. Eso hace que una y otra vez se camuflen del sistema inmunitario del huésped y de esta manera el parásito consigue que la infección se vuelva crónica, con olas sucesivas de parasitemia, de presencia de tripanosomas en la sangre.
¿Y por qué el tripanosoma modifica la conducta y altera el ritmo sueño vigilia? ¿Cuál es el beneficio para el parásito? El ser humano que está dormido durante las horas de luz tiene más posibilidades de ser mordido por mosca tsé-tsé, con lo que el parásito incrementa sus posibilidades de transmisión. Eres visible, estás quieto y no haces nada por defenderte. Otra posibilidad es que al acelerar el reloj interno del hospedador, de la persona infestada, se acelera el metabolismo y como los tripanosomas se replican cada siete horas, se benefician de tener nutrientes con mayor frecuencia. De hecho, los ratones con mutaciones que alteran el ritmo circadiano son hiperfágicos, comen en exceso, y obesos. Una tercera posibilidad es que el sistema inmunitario sigue también el ritmo circadiano, por eso nos sube la fiebre por la tarde y nos baja por la noche. El reclutamiento de células inmunitarias para enviarlas a los tejidos sigue el ritmo circadiano. El número de células hematopoyéticas circulantes así como las concentraciones de hormonas y citocinas siguen también el ritmo circadiano. Hay también oscilaciones circadianas en los tejidos de moléculas de adhesión y quimiocinas por parte de las células endoteliales. Estos ritmos coinciden con las oscilaciones endógenas en la expresión de factores pro-migratorios por parte de las células inmunitarias, lo que aumenta la probabilidad de que se dirijan a los tejidos en fases específicas del ciclo circadiano. Todo ello indica una regulación circadiana del sistema inmunitario.
Las oscilaciones circadianas de los mediadores inmunitarios coinciden con la actividad del sistema inmunitario, lo que posiblemente permite al huésped anticiparse y hacer frente a las amenazas infecciosas con mayor eficacia. Estas oscilaciones también pueden ayudar a promover la recuperación de los tejidos y la eliminación de elementos celulares potencialmente dañinos de la circulación. Por tanto, al alterar los ritmos circadianos, el parásito desregula muchos aspectos del sistema inmunitario y tiene más posibilidades de burlar y superar las defensas del organismo.
Para leer más:
Rijo-Ferreira F, Carvalho T, Afonso C, Sanches-Vaz M, Costa RM, Figueiredo LM, Takahashi JS (2018) Sleeping sickness is a circadian disorder. Nat Commun 9(1): 62. doi: 10.1038/s41467-017-02484-2.
Scheiermann C, Kunisaki Y, Frenette PS (2013) Circadian control of the immune system. Nat Rev Immunol 13(3): 190–198. doi: 10.1038/nri3386
