El autismo es una condición del desarrollo caracterizada por alteraciones en la interacción y la comunicación social, junto con comportamientos repetitivos, intereses restringidos y anomalías sensoriales. El diagnóstico se basa en observaciones sobre el comportamiento en una o varias entrevistas y no existen biomarcadores validados que permitan corroborar el diagnóstico, la estratificación de los casos o su gestión clínica.

Una de las principales dificultades del estudio del autismo es la amplia variabilidad en los aspectos biológicos y clínicos de las personas afectadas. Aunque anteriormente se diferenciaban distintos diagnósticos que se englobaron en uno solo: trastornos del espectro del autismo (TEA) los análisis más recientes sugieren que bajo ese diagnóstico común se incluye una población muy heterogénea con diferencias sustanciales entre las distintas personas. Si mantenemos el diagnóstico general (TEA) y conseguimos identificar distintos subtipos, estables, homogéneos biológicamente, con diferencias claras en su sustrato cerebral y en su comportamiento, podríamos avanzar con rapidez en el diagnóstico, tratamiento y conocimiento del autismo. También podría impulsar la identificación de biomarcadores adecuados.

Un ejemplo concreto de esta heterogeneidad puede ser el grosor cortical. La corteza cerebral es la parte más externa de los hemisferios telencefálicos y es la zona clave en muchos de los síntomas relacionados con el autismo. Tiene entre 14 y 16 mil millones de neuronas que están dispuestas horizontalmente en capas y radialmente en columnas corticales y minicolumnas. Las áreas corticales tienen funciones específicas como el movimiento en la corteza motora o la vista en la corteza visual, aunque forman parte de redes complejas y las zonas específicas están conectadas entre ellas. La resonancia magnética del cerebro (RM) permite obtener una medida no invasiva del grosor de la corteza cerebral humana y relacionarla con otros parámetros. El grosor cortical está entre 2 y 4 milímetros, pero en el caso del autismo hay estudios que concluyen que en las personas con TEA, siempre frente a controles, la corteza ha aumentado de grosor, otros encuentran una disminución de ese espesor y otros no encuentran diferencias, incluso analizando las mismas regiones corticales. Eso hace que la varianza de los datos sea alta y a veces sea imposible llegar a conclusiones útiles.

No se ha logrado un consenso sobre subtipos del autismo. Algunos grupos emplean medidas del comportamiento y usan algoritmos para separar subgrupos que sean fiables, estables y generalizables. El problema aquí es que estos grupos definidos por el comportamiento no encajan con facilidad en mecanismos biológicos específicos o con los resultados de la evolución de esas personas. Por tanto, para tipificar diversos grupos del autismo hay que alejarse del concepto de «paciente promedio» y experimentar modelos de agrupación que permitan resultados útiles.

Mariam Zabihi y su grupo utilizaron modelaje normativo para cartografiar la variabilidad neuroanatómica a nivel individual. El modelaje normativo mostró patrones individuales de estructura atípica en la corteza cerebral de diferentes personas. Pero evidentemente no podemos trabajar caso a caso, es necesario resumir estos patrones complejos y altamente personales de desviación en un pequeño grupo de subtipos que tengan sentido neurobiológico. Zabihi y su grupo hicieron eso combinando el modelaje normativo con la agrupación de datos («clustering»). El interés de esta metodología es que el rango normativo se define con respecto a un mapa formado por la biología y covariantes relevantes para esta condición, lo que permite que el algoritmo de agrupación se focalice en variaciones que son clínicamente relevantes.

El estudio incluyó 206 participantes neurotípicos (79 mujeres, de 17,5 ± 6,1 años) y 316 participantes con autismo (88 mujeres, de 17,2 ± 5,7 años). Todos los participantes fueron escaneados y se estimaron las medidas del grosor cortical en diferentes regiones cerebrales. El equipo de investigación analizó la estabilidad de los datos, la capacidad de predicción fuera de la muestra, y las asociaciones con medidas clínicas, demográficas y genéticas. Demostraron que con los enfoques analíticos adecuados, la heterogeneidad biológica es cuantificable y puede utilizarse para conseguir una estratificación de los individuos en la que se reduce la heterogeneidad en la presentación clínica de la población.

Los investigadores encontraron que los datos encajan en cinco subtipos neuroanatómicos dentro de la cohorte que: i) muestran diferencias sorprendentes en el sentido de que algunos subtipos tienen un grosor cortical reducido en relación con el patrón neurotípico y otros tienen un grosor mayor; ii) pueden clasificar con precisión individuos fuera de la muestra; iii) predicen perfiles de síntomas diferenciales; iv) conectan específicamente con el riesgo genético subyacente y, lo que es más importante, v) están más fuertemente asociados con los síntomas que con las asociaciones que se presentan en toda la cohorte.

La subdivisión de los individuos con autismo en subtipos más homogéneos tiene importantes implicaciones clínicas. Concretamente, aunque las agrupaciones de diferentes perfiles de grosor cortical se basan únicamente en imágenes de su cerebro, permiten discriminar en función de los perfiles clínicos medidos con instrumentos de diagnóstico como el ADI y el ADOS. Sólo el grupo 1 se asoció débilmente con la edad y hubo diferencias moderadas en el cociente intelectual entre los grupos, pero no una fuerte asociación con los síntomas. En conjunto, esto sugiere que los subtipos reflejan distintas organizaciones corticales en lugar de diferentes etapas de desarrollo neurológico o simplemente diferentes grupos de síntomas.

Este artículo supone un avance prometedor en el camino dirigido a disponer de herramientas de estratificación y conseguir una mejor comprensión de la heterogénea neurobiología del autismo.

Para leer más:

• Zabihi M, Floris DL, Kia SM, Wolfers T, Tillmann J, Arenas AL, Moessnang C, Banaschewski T, Holt R, Baron-Cohen S, Loth E, Charman T, Bourgeron T, Murphy D, Ecker C, Buitelaar JK, Beckmann CF, Marquand A; EU-AIMS LEAP Group (2020) Fractionating autism based on neuroanatomical normative modeling. Transl Psychiatry 10(1): 384.