Neurociencia

Microbiota y TEA: más y mejor

La idea actual sobre el origen de los trastornos del espectro del autismo (TEA) es que hay personas que tienen una predisposición innata y sobre ella actúan diversos factores ambientales que pueden modificar, atenuar o disparar la posibilidad de presentar los síntomas de esta condición. Un factor que puede contribuir a esos comportamientos y que es heredable, pero no genético, es la microbiota. La microbiota es la comunidad de microorganismos que viven en el tracto gastrointestinal y en la actualidad se sabe que interviene en el desarrollo y el funcionamiento de los sistemas inmunitario, metabólico y nervioso.

La microbiota es fácilmente alterable mediante dietas, trasplantes fecales, antibióticos, probióticos. Al alterar su composición se modifica también su función y, en ocasiones, el comportamiento de la persona que hace de huésped a esa numerosa población de microbios. La reconfiguración del microbioma tanto en el individuo que lo alberga como en su descendencia puede hacer aparecer los síntomas que presentan algunos de los individuos que tienen un riesgo genético de TEA. Alternativamente se cree que puede haber microbiotas que tengan un perfil patogénico y que sean suficientes para iniciar los síntomas en los que, atendiendo a otros indicadores, no serían considerados como individuos en riesgo.

Un resultado asombroso es que el trasplante de microbiota de pacientes con depresión, ansiedad asociada al síndrome del colon irritable o esquizofrenia en ratones de tipo silvestre, genera síntomas específicos en el comportamiento que están relacionados con esos trastornos. Es decir, tenemos un ratón normal que cuando se le ponen las bacterias del tracto gastrointestinal de personas deprimidas, ansiosas o esquizofrénicas empieza a mostrar alguno de los síntomas de esos trastornos mentales.

Hay evidencias de que la microbiota intestinal está también implicada en los TEA. Además, intervenciones basadas en los microbios incluyendo trasplantes fecales, antibióticos y probióticos han presentado resultados prometedores en un número limitado hasta el momento de ensayos clínicos realizados en seres humanos para el autismo. Además, microbios específicos del tubo digestivo han demostrado tener un potencial terapéutico en modelos animales de TEA; es decir, añadiendo una especie de bacteria a la microbiota de un ratón se ha visto, por ejemplo, una disminución de la agresividad y un aumento de la sociabilidad en ese animal.

Las comunidades bacterianas del intestino son diferentes entre personas con TEA y controles normotípicos, así como en modelos murinos de TEA. Los perfiles del microbiota fecal son más divergentes en las personas con TEA que sufren además de disfunción gastrointestinal, una comorbilidad común en el autismo. No obstante es necesario ser prudente y no debemos establecer de forma apresurada una relación causa-efecto. No sabemos si los cambios en el microbiota intestinal causan el TEA o en cambio son una consecuencia de este trastorno y la diferencia se debe a la propia genética, dieta o síntomas gastrointestinales de las personas afectadas. No obstante, el grupo de Sharon ha colonizado ratones de tipo salvaje libres de gérmenes (su intestino no tiene microbiota) con microbiota fecal proveniente de individuos con TEA. Eso era suficiente para que las crías de esos ratones (ratones cTEA) mostrasen síntomas característicos de autismo en su comportamiento, algo que no sucedía en ratones similares colonizados con microbiota fecal procedente de personas normotípicas (ratones cNT). Específicamente los autores vieron un aumento de los comportamientos repetitivos, una disminución en la locomoción y en la comunicación en los ratones trasplantados con microbiota de personas con TEA y síntomas gastrointestinales frente a controles. En un primer análisis no se vieron diferencias en la sociabilidad. Las diferencias entre ratones cTEA y cNT no se debían a variaciones en la ansiedad o a otros déficits de locomoción puesto que los ratones trasplantados pasaban el mismo tiempo en el centro de un campo abierto y los machos viajaban distancias similares. Otro análisis posterior con ensayos más sensibles mostraron además del incremento en los comportamientos repetitivos y una caída en la sociabilidad en los ratones cTEA. Además los ratones hembras viajaban distancias más cortas que las hembras cNT en un test de campo abierto. Np se encontraron diferencias en el peso corporal, en la función de barrera intestinal ni en un amplio panel de citocinas y qumiocinas entre ratones cNT y ratones cTEA.

Los autores plantean un mecanismo de acción por el que los microbios intestinales producirían metabolitos que afectarían al funcionamiento cerebral y regularían el comportamiento. Cambios en la microbiota generan frecuentemente perfiles metabólicos alterados, diferencias en la concentración de moléculas que impactan sobre la disponibilidad y diversidad de nutrientes y de metabolitos microbianos en el ecosistema gastrointestinal. Los análisis metabolómicos de suero, heces y orina de personas con TEA han descubierto diferencias en la concentración de varias moléculas en comparación con personas normotípicas y muchos de los compuestos que se ven desregulados tienen un origen microbiano. En particular el trasporte y degradación de aminoácidos difiere entre personas con y sin autismo. Es algo intrigante y sugerente porque los aminoácidos sirven como precursores para muchas moléculas neuroactivas, tales como neurotransmisores.

El análisis del microbiota de ratones cTEA y cNT permitió comprobar que Bacteroides ovatus y Parabacteoidies merdae eran prevalentes en todas las muestras normotípicas y estaban ausentes en todas las muestras TEA. Al contrario, Eisenbergiela taya era prevalente en todos los ratones cTEA y ausente en los cNT. Por tanto los ratones colonizados con microbiota TEA y los colonizados con microbiota normotípico diferían en la composición de las comunidades bacterianas. De forma similar a los estudios en humanos la ß-diversidad de comunidades bacterianas difería entre ambos grupos de ratones. Específicamente había menos Bacteroidetes, Bacteroides y Parabacteroides y un aumento de Akkermansia, Sutterella y Lachnospiraceae en los ratones cTEA, en paralelo con lo que se ha encontrado en humanos. Finalmente había una correlación entre la magnitud de estas diferencias en las poblaciones bacterianas y la gravedad de los comportamientos relevantes con síntomas TEA.

El siguiente aspecto importante es que el microbiota TEA genera un abundante «splicing» alternativo de genes relevantes para el TEA en el cerebro de los ratones cTEA. El «splicing» alternativo es que un mismo gen puede dar lugar a varios ARN mensajeros, con lo que el mismo gen puede terminar dando varias proteínas diferentes. Los ratones cTEA, al igual que los cerebros de humanos con TEA, mostraban un modelo diferente de «splicing» alternativo. Entre los genes con «splicing» diferente en los ratones cTEA había un aumento en los que codificaban proteínas de unión a ribosomas y una disminución en transcritos dependientes de actividad.

Numerosas regiones encefálicas influyen en el comportamiento social, incluyendo la corteza prefrontal y el estriado. Por poner un ejemplo, la disfunción sináptica y las trayectorias aberrantes del desarrollo en el estriado generan un incremento de los comportamientos repetitivos. El análisis comparado de ratones cTEA y cNT mostró unos pocos genes con expresión diferencial. Uno de ellos es Daglb, regulado a la baja en los ratones cTEA y cuya proteína está implicada en la producción de endocannabinoides y afecta al crecimiento axonal durante el desarrollo.

El microbiota de ratones cTEA y cNT producía perfiles de metabolitos diferentes. La expresión génica, el «splicing» y la función neuronal puede regular selectivamente las concentraciones de metabolitos. El metaboloma es el conjunto completo de los metabolitos (tales como intermediarios metabólicos, hormonas y otras moléculas de señalización, y metabolitos secundarios) que se pueden encontrar en una muestra biológica, tal como un organismo.E n TEA se ha visto un metaboloma alterado y muchas pequeñas moléculas que son diferentes entre TEA y NT provienen del metabolismo microbiano. De 313 metabolitos analizados los autores encontraron 27 cuyas concentraciones en colon eran muy diferentes entre ratones cTEA y cNT. Los ratones cTEA presentaban concentraciones más altas de aminoácidos en particular y también se veían diferencias en varios agonistas y antagonistas de receptores de GABA y de glicina. Un par de ejemplos son el ácido 5-aminovalérico, un agonista débil del receptor GABAA, que presentaba una concentración significativamente menor en ratones cTEA y hay también menos en personas con TEA. El otro ejemplo es la taurina, también agonista débil del GABAA pero potente agonista del receptor de glicina que también presentaba niveles bajos en personas con TEA y que en los ratones cTEA presentaba una concentración un 50% menor que los ratones cNT. La taurina es esencial para el desarrollo cerebral y puede ser sintetizada tanto por neuronas como por astrocitos y también transportada a través de la barrera hematoencefálica mediante el transportador TauT. El ácido 5-aninovalérico actúa como un anticonvulsionante en ratones y hay que recordar que muchas personas con TEA presentan ataques epilépticos.

El siguiente apartado del estudio es también llamativo. Los autores administraron los metabolitos que estaban en bajas concentraciones en los ratones cTEA. Algunos de esos metabolitos tendrían efectos protectores o patogénicos y estaban relacionados con comportamientos específicos asociados al TEA. Los síntomas de TEA mejoraron tras hacer estos tratamientos. Por ejemplo la administración de taurina o ácido 5 aminovalérico atenuaba las alteraciones del comportamiento características del autismo tales como las estereotipias y el aislamiento social.

El TEA es una condición heterogénea donde las personas afectadas muestran un amplio espectro de niveles de gravedad, con distinta predisposición inherente y con una amplia variedad también de exposiciones ambientales. Explorando las microbiotas de distintas personas es posible que consigamos identificar distintos subtipos de TEA. Los estudios en gemelos eran una de las evidencias del componente genético de autismo pero es importante recordar que además de los genes humanos, los genes microbianos también se heredan verticalmente de una generación a la siguiente. La etiología del TEA puede residir en el genoma humano, pero también en el microbiota humano o en los dos vía las interacciones entre genes y ambiente. Es posible que en el futuro podremos editar el genoma humano utilizando técnicas como CRISPR/cas pero las intervenciones basadas en la microbiota pueden ser más fáciles, rápidas y eficaces y estar a la vuelta de la esquina para abordar los retos de por vida que todavía supone tener un TEA.

 

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