Estimulación cerebral profunda y depresión

La estimulación cerebral profunda (ECP) es un procedimiento neuroquirúrgico que implica colocar en el paciente un aparato médico llamado neuroestimulador o marcapasos cerebral, que envía impulsos eléctricos a través de unos electrodos implantados en el cerebro a dianas específicas.  Aunque sus principios básicos y sus mecanismos de acción no se conocen en detalle, la ECP cambia la actividad cerebral en zonas específicas de una forma controlada. Su uso ha sido aprobado en Estados Unidos para la enfermedad de Parkinson, la distonía, el trastorno obsesivo compulsivo y la epilepsia.

Según la International Neuromodulation Society , más de 80 000 personas han recibido un implante para estimulación cerebral profunda. Para la depresión se han hecho varios ensayos clínicos pero es todavía un tratamiento experimental y no sido aprobado por la FDA  para pacientes deprimidos.

En la depresión están implicadas diversas estructuras encefálicas, tanto corticales como subcorticales. Entre las que hay más evidencias están la corteza del cíngulo subgenual, la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal medial, el lóbulo temporal medial y el estriado ventral incluyendo el núcleo accumbens y regiones del tálamo y el tronco del encéfalo. Actuando con ECP sobre algunas de esas zonas o sus conexiones se han encontrado resultados prometedores aunque los dos ensayos clínicos aleatorizados realizados hasta el momento han encontrado pocas diferencias entre controles  y pacientes tratados con el neuroestimulador lo que ha sido un jarro de agua fría.

La depresión refractaria es la resistente al tratamiento, aquella que sigue tras probar distintas medicaciones, la psicoterapia e incluso la terapia electroconvulsiva. Mayberg y su grupo vieron que la región subgenual del cíngulo (área 25 de Brodmann) estaba metabólicamente hiperactiva en las personas que tienen ese tipo de depresión resistente a los tratamientos. Esta región forma parte del circuito de Papez, uno de los primeros intentos por definir los centros cerebrales responsables de la regulación de las emociones.

Localicemos mejor esta zona. El cuerpo calloso es una cinta de sustancia blanca, formada por entre 200-300 millones de axones que conecta los dos hemisferios cerebrales. De la zona más rostral a la más caudal, tiene varias partes, el genu, el cuerpo rostral, el cuerpo central anterior, el cuerpo central posterior y el istmo. La corteza del cíngulo es una zona cortical que está situada en la zona media del cerebro, donde los dos hemisferios se adosan entre sí. Por tanto la corteza subgenual del cíngulo es una zona de esa región dentro de la fisura interhemisférica y situada por debajo del genu en la que se ha visto que las personas depresivas tienen menor cantidad de sustancia gris. Al analizar en detalle esta pérdida de volumen se ha encontrado que esta anomalía se debe a la reducción en el número de células gliales y no a la pérdida de neuronas. El déficit en volumen se ha visto en hombres y en mujeres, en personas con depresión unipolar psicótica, con depresión bipolar y con enfermedad del espectro bipolar. También se ha visto que esta alteración se detecta muy pronto en el curso de la depresión y el trastorno bipolar y también se ha encontrado en jóvenes que tienen un alto riesgo familiar de sufrir una depresión pero no la presentan, lo que indicaría que hay personas que tienen una propensión estructural a sufrir este trastorno del estado del ánimo.

El interés de esta región en relación con la depresión hizo que en la época de la neurocirugía, cuando se intentó tratar las enfermedades psiquiátricas y los trastornos mentales con un abordaje quirúrgico y cuyo ejemplo más llamativo fueron las lobotomías frontales, se intentase un abordaje quirúrgico de la depresión. Como es de esperar fue un fracaso.

Otra evidencia interesante es que el tratamiento crónico con litio, una de las medicaciones eficaces contra la depresión, genera un aumento del volumen de la sustancia gris en la corteza del cíngulo subgenual, lo que es consistente con otros estudios que muestran que medicaciones como el litio o el divalproex, también usado contra la depresión, tienen efectos neurotróficos y neuroprotectores en la corteza frontal de animales de experimentación.

Mayberg y su grupo decidieron ver si podían modular esa hiperactividad mediante una ECP  crónica. La positiva sorpresa es que la estimulación crónica de los tractos de sustancia blanca situados alrededor del giro cingulado subgenual produjeron una remisión potente de la depresión y que este cambio positivo se mantuvo en el tiempo en cuatro de los seis pacientes en los que se probó. Los efectos antidepresivos iban asociados a una fuerte reducción en el flujo cerebral local, así como a cambios en la actividad en lugares del sistema límbico y la corteza, tal como se veía tras la medición con tomografía de emisión de positrones (PET). Estos resultados mostraron que alterando la actividad patológica focal en circuitos límbico-corticales usando ECP  de la sustancia blanca de la corteza del cíngulo subgenual se pueden revertir los síntomas en depresiones que habían sido refractarias a todos los demás tratamientos probados.

Otra zona donde se probó la ECP fue el estriado. El primer ensayo de ECP en esta zona se realizó en 2009 y estimularon la cápsula ventral/estriado ventral con resultados prometedores. Las personas deprimidas mostraron un mejoría usando una escala de valoración del 46,7% a los tres meses, del 40% a los seis meses y del 53,3% en la última revisión. Los índices de remisión eran también significativos con un 20% consiguiendo la remisión de la enfermedad a los 3 y a los 6 meses y un 40% en la última sesión de seguimiento. Estos resultados tan llamativos en pacientes refractarios llevaron a la realización de un ensayo clínico aleatorio financiado por la industria farmacéutica. Los resultados fueron decepcionantes: no hubo diferencias entre pacientes tratados con ECP o con un placebo.

Otra diana de la ECP ha sido el circuito de recompensa. Esta red incluye el núcleo accumbens, el área tegmental ventral, la amígdala y varios núcleos hipotalámicos conectados por el haz prosencefálico medial. Al igual que el hipermetabolismo observado en la corteza subgenual del cíngulo, hay estudios que señalan una asociación entre la depresión y una disfunción del circuito de recompensa. Ello llevó a la idea de que estimulando el haz prosencefálico medial se modularía la respuesta disfuncional del sistema de recompensa y se impulsaría un comportamiento motivador que aliviaría la anhedonía en los pacientes deprimidos. El primer estudio ha mostrado unos resultados positivos y rápidos: 4 de 7 pacientes (57%) respondieron tras la primera semana y 5 de 7 respondían a las 6 semanas. En el último seguimiento, todos los pacientes menos uno mostraban una respuesta favorable y 4 habían conseguido remisión de la depresión. Un seguimiento a largo plazo de estos mismos pacientes encontró que 6 de 8 respondían (75%) y 4 (50%) en remisión, con efectos estables cuatro años más tarde.

También se ha usado ECP bilateral en la habénula de un paciente de 65 años, que presentó una remisión total, tras 4 meses de tratamiento. El paciente mostró una recaída tras un cese accidental de la estimulación pero los síntomas mejoraron tras volver a la estimulación sugiriendo que no era un efecto placebo.

La situación actual es que los dos ensayos más grandes que se han hecho para cápsula ventral/estriado ventral y corteza subgenual del cíngulo no presentaban apenas diferencias entre los pacientes que recibían el tratamiento y los que recibían un tratamiento simulado (se ponen los mismos electrodos pero no se hace estimulación eléctrica). Y, sin embargo, muchos estudios abiertos muestran que un número significativo de pacientes se ha beneficiado de esta técnica. Las explicaciones pueden ser variadas. Una posibilidad es, directamente, que la técnica no funcione y cuando se hace un ensayo aleatorizado con las máximas garantías no se ven diferencias entre pacientes tratados y controles. Sin embargo, hay varios estudios que muestran que si la batería del aparato dejaba de funcionar o se producía un cese de la estimulación después de conseguir una respuesta se producía una recaída lo que indicaría que el neuroestimulador estaba realmente generando un efecto antidepresivo.

Otra posibilidad es que sea solamente efecto placebo. Entre un 14 y un 17% de los pacientes responden al placebo lo que puede indicar que se benefician de la intensa atención que reciben al participar en el ensayo clínico. También puede haber dificultades con el diseño del estudio, la selección de los pacientes o la diana y protocolo de estimulación del marcapasos cerebral. Es evidente que dada la prevalencia y la carga de discapacidad asociada a la depresión necesitamos nuevas terapias. El entusiasmo inicial por la ECP se ha enfriado con los dos ensayos que no han mostrado beneficios. Por otro lado los avances en evaluación de pacientes, en neuroimagen de la conectómica y la identificación de diferencias individuales en redes neuronales puede ser pasos necesarios para avanzar en este campo. Grandes proyectos como la iniciativa BRAIN pueden ayudar a conseguir avances significativos en la terapia contra la depresión.

Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) otorgaron recientemente subvenciones, bajo el paraguas de la Brain Initiative, para estudiar los problemas éticos que rodean el uso de ECP en los trastornos neuropsiquiátricos y el consentimiento apropiado para la investigación del cerebro. Walter Koroshetz, director del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, parte de NIH, dijo: “La neurociencia se está moviendo rápidamente hacia una nueva frontera de investigación en cerebros humanos que puede tener efectos duraderos e imprevistos. Estos nuevos proyectos son una señal de nuestro compromiso con la investigación realizada de manera responsable para anticipar todas las posibles consecuencias y para garantizar que los sujetos de la investigación tengan una comprensión clara de los beneficios y riesgos potenciales de participar en los estudios”.

 

Para leer más:

• Filkowski MM, Sheth SA (2019) Deep Brain Stimulation for Depression: An Emerging Indication. Neurosurg Clin N Am 30(2): 243-256.
• Levine D (2018) Deep Brain Stimulation for Mental Illnesses Raises Ethical Concerns. Leapmag https://leapsmag.com/deep-brain-stimulation-mental-illnesses-raises-ethical-concerns/
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH (2005) Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 45(5): 651-660.