Esketamina y depresión

La Agencia Norteamericana del Medicamento, la famosa Food and Drug Administration, ha aprobado la semana pasada la esketamina, un nuevo tratamiento para la depresión tras décadas sin ningún avance farmacológico, sin que hubiese llegado al mercado ningún nuevo fármaco para esta enfermedad. Abre una ventana de esperanza para los pacientes que presentan depresión refractaria, la que no responde a las terapias actualmente existentes.

La esketamina ha sido desarrollada por Janssen, una empresa subsidiaria del gigante químico Johnson & Johnson y se aplica como espray nasal, en combinación con antidepresivos orales. La nueva molécula es parecida a la ketamina, un anestésico habitual que a veces se usa como droga recreativa. Muchos expertos confiaban en la aprobación de la esketamina porque necesitamos mejores tratamientos de los que tenemos y porque las pruebas previas indicaban que algunos pacientes podían responder con mayor rapidez que con los antidepresivos actualmente existentes, en horas en vez de en semanas.

La ketamina es una combinación de dos enantiómeros o moléculas que tienen fórmulas especulares, que son como la imagen en el espejo una de otra. La esketamina es el s-enantiómero y el opuesto es la arketamina, como si pensáramos en nuestra mano izquierda y nuestra mano derecha. La esketamina actúa principalmente como un antagonista no competitivo del receptor de glutamato NMDA. También actúa en cierto grado como inhibidor de la recaptación de dopamina, pero al contrario que la ketamina no interactúa con los receptores sigma.

La FDA aprobó la esketamina después de intensos debates entre asesores de la administración y la propia compañía farmacéutica, aunque no todos los expertos terminaron convencidos de que había suficientes evidencias al día de hoy para aprobar el nuevo fármaco. Johnson & Johnson presentó cinco ensayos clínicos de Fase 3: tres a corto plazo, un estudio sobre de seguimiento de los pacientes para valorar el mantenimiento de la mejora y un estudio de seguridad a largo plazo. El estudio de seguridad presentó datos razonables y dos de los otros ensayos clínicos mostraron resultados positivos clínicamente significativos. Uno fue un ensayo aleatorio en adultos de menos de 65 años que tomaron la esketamina junto con un antidepresivo oral. Al cabo de un mes, en torno al 70% de los pacientes habían respondido favorablemente al tratamiento mientras que la proporción de pacientes con mejoría fue de solo la mitad en el grupo que tomó un placebo. El concepto de mejoría fue un avance positivo del 50% o más en una escala de valoración de la depresión.

El otro estudio positivo fue un ensayo sobre mantenimiento en el cual los participantes que habían respondido a la esketamina en uno de los estudios a corto plazo fueron asignados aleatoriamente a seguir tomando el fármaco o fueron puestos en un grupo que tomaba placebo. La FDA normalmente quiere ver dos ensayos de éxito antes de aprobación pero históricamente los ensayos sobre pruebas de retirada del fármaco no contaban a la hora de alcanzar esa suma.

Otro aspecto polémico será el precio. Janssen ha declarado a la prensa que el coste del tratamiento dependerá de la dosis usada por sesión y del número de sesiones que necesite cada persona, estimándose un coste entre 590 y 885 dólares por sesión en Estados Unidos. Esto indica que el coste del primer mes de tratamiento, que incluye dos sesiones por semana, estará entre 4720 y 6785 dólares. Sin embargo parece que la compañía ha usado un sistema para convertir un fármaco barato, la ketamina, que vale unos diez dólares la dosis, en un negocio mucho mayor, al solicitar la aprobación en forma de estereoisómero, la esketamina, una formulación química más compleja pero que no está claro que sea necesaria y venderla a esos precios llamativos de 590-885 por dosis. El problema es el sistema de aprobación de fármacos. La ketamina no se puede patentar y entonces no se pueden recuperar los millones de euros que cuesta aprobar su uso para otra enfermedad, depresión en este caso. En cambio, la esketamina sí se puede patentar como nuevo fármaco para la depresión y entonces la farmacéutica sí puede recuperar esa inversión. Las compañías farmacéuticas tienen mala fama y una decisión de este tipo, si no la justifican adecuadamente, no les va a traer buena publicidad. Además, no está claro si el poder antidepresivo de la esketamina es superior, igual o inferior a la ketamina racémica, la que tiene una proporción equilibrada de los dos enantiómeros y hay algún estudio que señala que la más eficaz es la arketamina.

La aprobación es no obstante una buena noticia para el número creciente de personas que estaban pagando miles de dólares de su bolsillo para recibir ketamina para su depresión y lo estaban haciendo en clínicas que han surgido sobre todo en Estados Unidos para la administración intravenosa de ketamina, con un coste de unos dos mil dólares por sesión. La aprobación de la esketamina por la FDA hará que el fármaco sea cubierto por muchas compañías de seguros.

El prospecto del nuevo fármaco incluye una advertencia de que los pacientes que tomen esketamina tienen riesgo de quedarse sedados y tener problemas con la atención, el juicio y el pensamiento. También indica que hay riesgos de abuso, de mal uso y de pensamientos suicidas. Con respecto a que sea usada como droga recreativa se ha planteado un sistema de distribución y seguimiento del consumo muy riguroso. Para evitar el riesgo de suicidio, los pacientes que tomen el nuevo fármaco deben hacerlo en una clínica o en la propia consulta del médico deben ser monitorizados durante al menos las dos primeras horas después de tomarlo, sus datos deben ser anotados en un registro y el paciente no debe conducir el día del tratamiento. Los expertos piensan que el riesgo de abuso con la esketamina es bajo, será mucho más cara que la ketamina y más difícil de conseguir. Por último, hay algunas dudas sobre sus efectos a largo plazo.

La FDA también expresó su preocupación sobre que los pacientes pudieran sufrir algún daño debido a una disociación, una experiencia extracorpórea que puede hacer que la persona afectada sea menos consciente de aquello que la rodea. Los documentos vistos por el comité asesor incluían seis muertes, incluyendo tres suicidios, en las personas que estaba bajo tratamiento. Pero dado que las personas tenían una enfermedad grave y no hubo un patrón común en esos fallecimientos , «era difícil considerar estas muertes como relacionadas con el fármaco».

La investigación no se detiene. Johnson & Johnson está probando la esketamina como tratamiento de las personas con depresión con riesgo de suicidio y se espera que publicará los resultado de un estudio en pacientes suicidas este año. Otras empresas también están desarrollando nuevos fármacos contra la depresión. Allergan está en las últimas fases de prueba de un antidepresivo de efecto rápido, el rapastinel. Un portavoz de esta empresa dijo que esperan que las necesidades de monitorizar a los pacientes y restringir sus actividades después de la toma de rapastinel sean mínimas en comparación con lo requerido para la esketamina y que su fármaco presenta menos efectos disociativos. El rapastinel está siendo testado de forma individual, en combinación con otros tratamientos para la depresión y en pacientes que están en riesgo de suicidio. Sin embargo, las últimas noticias de la empresa al respecto, publicadas en marzo de 2019, indicaban que el rapastinel no había mostrado los resultados esperados.