Bumetanida en el tratamiento del TEA

La bumetanida (ácido 3-butilamino-4-fenoxi-5-sulfamoilbenzoico) es un diurético que se receta en personas con hipertensión y otros problemas cardiovasculares. Se usa en particular en pacientes donde otro diurético, la furosemida, no es eficaz. La bumetanida es considerada más predecible puesto que no hay tanta variación interpersonal como tras el uso de la furosemida y sus efectos son más consistentes de una persona a otra. Además es 40 veces más potente que la furosemida en pacientes con función renal normal.

El GABA (ácido gamma aminobutírico) es un neurotransmisor que actúa como inhibidor en el sistema nervioso central adulto y que interviene en el funcionamiento sensorial y cognitivo. En el feto, por el contrario, el GABA tiene actividad excitatoria y contribuye al desarrollo normal del sistema nervioso. En personas con autismo se ha visto que el GABA mantiene actividad excitatoria a edades avanzadas, algo que también se ha visto en personas con epilepsia, trauma cerebral, dolor crónico y otros trastornos del sistema nervioso central. La anomalía en la actividad excitatoria vs. inhibitoria parece estar causada por una alteración en las vías de señalización de GABA y no solamente por cambios en los niveles de este neurotransmisor. La acción excitadora del GABA está asociada con niveles altos de cloruro intracelular, un cambio iónico que genera un incremento en la despolarización de las neuronas.

El cotransportador I de Na, K y Cl (NKCCI) es uno de los dos cotransportadores de cloruro y regula los niveles de este ion en el interior de las neuronas. Si el NKCCI está activado genera un aumento de los niveles intracelulares de cloruro, la despolarización de neuronas y efectos sobre la señalización del GABA.

La bumetanida actúa como antagonista del NKCCI. En el cerebro, lo bloquea, con lo que disminuye la concentración intracelular de cloruro en las neuronas. El resultado es que potencia la actividad hiperpolarizadora del GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio, lo que hace que esa neurona dispare menos o necesite más impulsos para disparar. La bumetanida compensaría esa señalización aberrante excitadora del GABA, porque estaría causando un efecto inhibidor.

Los datos existentes sugieren que la bumetanida influye sobre el procesamiento multisensorial mejorando las respuestas a estímulos, las habilidades de memoria y la adaptación al contexto social. Un estudio piloto, pequeño y sin controles realizado en cinco niños encontró que la bumetanida mejoraba la inhibición social y los movimientos repetitivos.

En diciembre de 2018 James y su grupo han evaluado los ensayos clínicos disponibles sobre el uso de bumetanida en el tratamiento de los trastornos del espectro del autismo. Para ello hicieron una búsqueda en bases de datos (PubMed y Ovid Medline) entre los años 1946 y 2018, cruzando los términos bumetanida y autismo. Los criterios de inclusión fueron ensayos con información en inglés, aleatorios, controlados y en humanos. Tres ensayos clínicos cumplían esos criterios, dos de los cuales habían sido realizados en Francia y el tercero en China.

En total la administración oral de bumetanida se ha estudiado en 208 pacientes, entre 2 y 18 años, 179 varones y 29 mujeres. Los ensayos clínicos evaluaron la acción de la bumetanida en características clave del comportamiento usando varias escalas de evaluación del autismo. Los tres ensayos emplearon la Childhood Autism Rating Scale para evaluar la posible mejora a los 90 días. Uno de los ensayos encontró diferencias estadísticamente significativas. Otra escala, la Clinical Global Impressions Scale identificó mejorías estadísticamente significativas en dos de los tres ensayos. La Autism Behavioral Checklist and Social Responsiveness Scales identificaron un beneficio estadístico en dos de los tres ensayos. Los comportamientos en los que veían las mayores diferencias después del tratamiento con la bumetanida eran la comunicación social, las interacciones sociales y los intereses restringidos. No se encontró una correlación entre dosis y respuesta en los casos en que se midió esta variable. Los efectos secundarios, incluyendo hipocalemia (deficiencia de potasio) y poliuria (micción frecuente), eran mas frecuentes con altas dosis y eran responsables de que un porcentaje de los niños participantes, entre el 17 y el 43%, abandonasen el ensayo antes de su finalización. La dosis más estudiada y mejor tolerada era 0,5 mg de bumetanida, dos veces al día. Las limitaciones de los ensayos incluían una definición poco clara de lo que se consideraba éxito clínico y  la metodología de evaluación era variable de un estudio a otro.

El problema básico es que no existe un tratamiento eficaz evaluado y aprobado para los síntomas centrales de los trastornos del espectro del autismo. La FDA, la agencia americana que evalúa los tratamientos farmacológicos, ha aprobado la risperidona y el aripripazol para tratar la irritabilidad asociada al autismo. Otras terapias farmacológicas han sido investigadas para aliviar los síntomas del autismo, con resultados irregulares. Las medicaciones investigadas para los síntomas asociados al TEA incluyen las siguientes: antipsicóticos para la irritabilidad y la hiperactividad, estimulantes para la hiperactividad, inhibidores de la recaptación de serotonina para los comportamientos repetitivos y estabilizadores del ánimo para la irritabilidad. Ha habido también pequeños ensayos que han probado medicaciones como el donepezilo, la ciproheptadina y la naltrexona y se ha analizado su impacto sobre síntomas centrales del autismo como la comunicación y la interacción social. Los resultados de estas pruebas han sido irregulares y no ha habido pruebas que comparen entre sí varias de estas medicaciones para ver cuál es la más eficaz.

Los resultados preliminares sobre la seguridad y eficacia de la bumetanida para el tratamiento del autismo son esperanzadores para su uso cuando las terapias de comportamiento no están disponibles o no son eficaces, pero todavía los datos disponibles son escasos e irregulares y, por tanto, antes de manifestarnos sobre su idoneidad hay que mantener la prudencia y esperar a que tengamos una evaluación completa y rigurosa.

 

Para leer más:

  • James BJ, Gales MA, Gales BJ (2018) Bumetanide for Autism Spectrum Disorder in Children: A Review of Randomized Controlled Trials. Ann Pharmacother 2:1060028018817304.
  • Lemonnier E, Degrez C, Phelep M, Tyzio R, Josse F, Grandgeorge M, Hadjikhani N, Ben-Ari Y (2012) A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Transl Psychiatr 2: e202.
  • https://www.spectrumnews.org/news/controversial-study-touts-blood-pressure-drug-for-autism/

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

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