Un alelo es cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen. Los alelos se diferencian en su secuencia de ADN y se pueden manifestar en distintos resultados tras expresarse ese gen, como diferencias en el color de los ojos o en el grupo sanguíneo. Los seres humanos somos diploides, poseemos dos juegos de cromosomas, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre, y cada par de alelos está localizado en el mismo lugar o locus de cada cromosoma. Un haplotipo es un grupo de alelos de diferentes lugares (loci) de un cromosoma que se heredan juntos. Un haplogrupo es un grupo de grande de haplotipos que se heredan juntos y que comparten un ancestro común. Son una única línea hereditaria. Los haplogrupos normalmente se nombran con una letra mayúscula y los más estudiados son los relacionados con el cromosoma Y (línea paterna) y los relacionados con el ADN mitocondrial (línea materna). Los haplogrupos nos permiten definir el árbol genealógico de la humanidad.

Todas las células de los animales tienen mitocondrias en su interior, unos pequeños orgánulos que son los encargados de producir energía para la célula. La toxicidad del cianuro se debe a que bloquea la cadena de transporte de electrones e impide la función mitocondrial. La producción de energía celular cesa bruscamente. Cuando se fusionan el óvulo y el espermatozoide, las mitocondrias las aporta el óvulo y si hay algo de ADN mitocondrial del padre es destruido. No obstante, en 2018 se ha producido un resultado sorprendente, se han encontrado al menos 17 personas que tienen ADN mitocondrial paterno, no sabemos cómo ni porqué pero este descubrimiento está obligando a reescribir los libros de genética humana. Los investigadores que han descubierto esta herencia mitocondrial biparental creen que la heteroplasmia, diversidad de mitocondrias en la misma célula, se debe a la mutación de un gen en el núcleo, no en las mitocondrias. El genoma nuclear coordina el proceso de destrucción de los componentes celulares que sobran una vez completada la fecundación, incluidas las mitocondrias paternas que pueden haber llegado con el espermatozoide.

No sabemos los efectos sobre el desarrollo del embrión que puede tener la heteroplasmia, habrá que repensar los efectos de las terapias de reemplazo mitocondrial y tenemos que entender porqué en algunos casos el ADNmt del padre sobrevive a la fecundación y cómo lo hace.

El ADN de una persona tiene dos localizaciones principales: el núcleo celular y las mitocondrias. El análisis del ADN nuclear (ADNn) de las personas con autismo ha encontrado muchas variaciones en el número de copias (VNC) de genes heterocigotos así como mutaciones con pérdida de función, la mayoría de las cuales explican solamente unos pocos casos de TEA, lo que sugiere un origen poligénico de los TEA; es decir, no hay un «gen del autismo» sino cientos de genes que dan mayor o menor susceptibilidad a este trastorno.

Hasta ahora no sabíamos nada apenas del ADN mitocondrial (ADNmt) y los TEA pero eso está cambiando. Los perfiles metabólicos de las personas con TEA son consistentes con defectos mitocondriales leves y se han visto alteraciones en la fosforilación oxidativa, la principal función mitocondrial, básica para la obtención de energía para el organismo, en diferentes células y órganos incluyendo los linfocitos, el músculo y cerebro de las personas con TEA.

Las VNC en el TEA frecuentemente eliminan genes de ADNn y las mutaciones con eliminación de función pueden afectar a diversos procesos mitocondriales. Información para especialistas: algunas de ellas afectan a la vía de señalización de la Wnt β-catenina, otras al cromodominio de la proteína ligante de ADN, a la regulación del ADN y a la oxidación de ácidos grasos.

El genoma mitocondrial es una molécula bicatenaria, circular, cerrada, similar a los ADN bacterianos. Cada célula tiene de cientos a miles de copias de ese ADN mitocondrial, cada uno con 37 genes. Esos genes de ADNmt codifican 13 de los polipéptidos más importantes de la fosforilación oxidativa más el ARN ribosómico y el ARN de transferencia para que esos genes sean transcritos en la propia mitocondria. Por tanto las variantes del ADNmt afectan directamente al metabolismo energético de la célula.

Una de las más importantes variaciones del ADNmt son los llamados haplogrupos antiguos. La historia de la humanidad por vía matrilineal se puede reconstruir a través de estos grupos que se consideran linajes maternos. Los primeros humanos modernos, surgidos en África, pertenecen al macrohaplogrupo L. A la ancestro común más reciente se le ha denominado Eva mitocondrial, una mujer que habría existido hace unos 190.000 años y viviría en lo que actualmente es Tanzania. En los milenios siguientes se irían produciendo migraciones y una diversificación en diferentes haplogrupos. La población europea actual puede clasificarse en siete clases, cada una de las cuales provendría de una única mujer y a las que se ha llamado «las siete hijas de Eva». La primera «Eva» europea vivió en la actual Grecia hace unos 45.000 años. La segunda vivió en el Cáucaso hace 25.000 años; la tercera hace unos 20.000 años en la Toscana y la cuarta hace 17.000 años en Cantabria; la quinta vivió en el área de los Pirineos hace 17.000 años; la sexta apareció en el centro de Italia hace 15.000 años y la séptima surgió aproximadamente hace 8500 años en Siria. Salvo los lapones, todo el resto de la actual población europea resulta de aquellos siete clanes.

Las diferencias en los haplogrupos también permiten seguir las variaciones geográficas y el resultado de las migraciones. Hace unos 65000 años mujeres que llevaban dos variantes de ADNmt (M y N) dejaron África y su descendencia se estableció en Eurasia, dando origen a los macrohaplogrupos M y N. El macrohaplogrupo M se asentó en Europa y de él derivan los haplogrupos HHV, J, T, U, K (Uk), I, W y R. Otros grupos pertenecientes a los macrohaplogrupos M y N se asentaron en Asia y generaron el 49% y el 51% de los ADNmt de los asiáticos, respectivamente. EL macrohaplogrupo M asiático dio lugar a diferentes sublinajes del M (M1 a M80) que incluyen los haplogrupos C, D, G y Z, mientras que el macrohaplogrupo N asiático dio lugar a los linajes asiáticos A, B, F, O y otros. Los haplogrupos eurasiáticos A, B, C, D y el ADNmt C pasaron a las Américas. Puesto que el ADNmt no se recombina, todas las variaciones de nucleótido simple de un linaje de ADNmt están en desequilibrio y funcionan como una unidad. Dado que el ADNmt de una madre, al contrario que su ADNn, no se recombina con el del padre, constituye un certificado de identidad genética para cada línea materna de la genealogía humana.

Los diferentes linajes de haplogrupos de ADNmt nacen y radian desde poblaciones nativas regionales y son funcionalmente diferentes lo que hacen que su proliferación dentro de ambientes específicos se deba a una selección adaptativa. Por tanto definiendo un haplogrupo también se definen sus variantes funcionales. Aunque estas variantes están adaptadas a un ambiente regional determinado, los cambios en el ambiente, tales como las migraciones, los cambios en la dieta, o la influencia de nuevos agentes infecciosos, puede dificultar esa adaptación de un linaje de ADNmt particular y resultar en fenotipos con valor clínico. Es decir, algunos haprogrupos pueden tener una mayor tendencia a sufrir un trastorno, en particular si presenta un vínculo con alteraciones mitocondriales como sucede en el autismo.

Dada la complejidad genética de los TEA y la asociación entre el autismo y las alteraciones en la bioenergética mitocondrial, la variación en los ADNmt, tal como se expresan en los haplotipos, puede ser un factor de riesgo para el autismo. Hay datos contrastados de que ciertas mutaciones en alguno de los 37 genes mitocondriales producen enfermedades raras.

El estudio de Chalkia y su grupo analizó 1624 niños con autismo de los cuáles 1299 eran varones (80%) y 325 niñas (20%). Utilizaron la base de datos de Autism Genetic Resource Exchange y tomaron información de 933 familias que incluían 4041 individuos, 1624 con TEA y 2417 padres y hermanos sin TEA. No había restricciones sobre la edad, el sexo, el perfil racial o el estatus socioeconómico.

El principal resultado es que, frente al haplogrupo HHV, el más común en Europa, los haplogrupos europeos I, J, K, O-X, T, y U estaban asociados a un mayor riesgo de sufrir un TEA, así como los haplogrupos asiáticos y de los nativos americanos A y M, con aumentos que iban, contando el 1 como valor de referencia, desde el 1,55 a un 2. Por lo tanto la variación en el haplogrupo)es un factor importante de riesgo en el autismo. Puesto que esos haplogrupos europeos son expresados por el 55% de la población europea actual, los linajes de ADNmt hacen una contribución significativa al riesgo de sufrir un TEA. Por tanto, no toda la población mundial ni tampoco toda la población europea tiene el mismo riesgo de autismo.

Para leer más:

• Chalkia D, Singh LN, Leipzig J, Lvova M, Derbeneva O, Lakatos A, Hadley D, Hakonarson H, Wallace DC (2017) Association Between Mitochondrial DNA Haplogroup Variation and Autism Spectrum Disorders. JAMA Psychiatry 74(11): 1161-1168.
• Luo S, Valencia CA, Zhang J, Lee NC, Slone J, Gui B, Wang X, Li Z, Dell S, Brown J, Chen SM, Chien YH, Hwu WL, Fan PC, Wong LJ, Atwal PS, Huang T (2018) Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A 115(51): 13039-13044.