Sexos y susceptibilidad al autismo

Una de las características más claras en relación con el autismo es que es más común en niños que en niñas: entre tres y cuatro niños son diagnosticados con un TEA por cada niña, aunque hay quien piensa que muchas niñas con autismo quedan sin identificar. Lo más llamativo es que no sabemos qué hay en los niños que les predispone a sufrir este trastorno o qué hay en las niñas que actúa como factor protector. Esta diferencia entre sexos está presente en otros trastornos del desarrollo neural como el trastorno de déficit de atención con hiperactividad y los trastornos específicos del lenguaje.

Uno de cada doscientos casos de autismo está causado por una deleción, una pérdida de un segmento de ADN, lo que causa un tipo de mutación conocido como variación en el número de copias. Existe un modelo animal de autismo, un ratón, al que le falta el mismo segmento de ADN en un cromosoma equivalente. Este modelo se conoce como hemideleción en 16p11.2. Hemideleción quiere decir que la pérdida solo sucede en uno de los dos cromosomas de la pareja y 16p11.2 es la «dirección» de la secuencia eliminada, su situación en el mapa cromosómico.

Un grupo de investigadores encabezados por el Dr. Grissom hicieron pruebas a los ratones para detectar anomalías en su sistema de aprendizaje guiado por recompensa, un comportamiento básico que permite asociar acciones con un premio al final del proceso. Este tipo de aprendizaje está mediado por una región del cerebro denominada el estriado y está alterado en las personas con autismo y en algunas otras con otros trastornos del desarrollo neural.

El estudio publicado en la revista Molecular Psychiatry muestra que los ratones macho con la delección genética que va asociada al autismo tienen un comportamiento anormal del sistema de aprendizaje basado en recompensa y les cuesta mantener la motivación para trabajar por un premio. Los ratones hembra con el mismo tipo de alteración genética, por el contrario, no están afectados. Más aún, estas diferencias específicas del sexo en el comportamiento están acompañadas de diferencias sexuales en las moléculas implicadas en las vías de señalización del estriado.

Los problemas con el sistema de aprendizaje basado en la recompensa pueden explicar porqué las personas con autismo no interaccionan socialmente, porqué no lo encuentran apetecible, porqué el cerebro no los premia por esta socialización como hace con nosotros, los normotípicos. También puede explicar porqué la gente con autismo muestra frecuentemente intereses restringidos: porqué solo unas pocas cosas, muy específicas, les generan esa sensación de recompensa. Y finalmente también puede explicar las diferencias en la adquisición del lenguaje: porque el circuito neural que está implicado en el sistema aprendizaje basado en el recompensa es el mismo que interviene tanto en el aprendizaje del lenguaje como en la producción del lenguaje. Por tanto, si el sistema está alterado afectará a unas cosas (sociabilidad) y a otras (lenguaje).

El análisis de la secuencia de la sección de ADN perdida proporciona también una información interesante: como en el estudio se produce una hemidelección, ambos sexos muestran una reducción al 50% de los niveles de ARNm de los genes localizados en esa región 16p11.2. Entre ellos están los ARNm que codifican la proteína «extracellular-signal related kinase 1» o ERK1. La actividad de esta proteína afecta a la función del estriado, la zona implicada en el aprendizaje basado en las recompensas y en la motivación.

Los investigadores han encontrado que los ratones macho que tienen esta deleción tienen más activada la ERK1 en el estriado junto con una cantidad menor de otra proteína que reduce la actividad de ERK1. Por el contrario, los ratones hembra que tienen la deleción no tienen una sobreactivación de ERK1. Además, a pesar de la deleción, las hembras con el trozo perdido tienen mayores niveles de ERK1 que los ratones macho que también tienen esa deleción. Estas diferencias moleculares apuntan a que la señalización por ERK1 es particularmente sensible a las alteraciones en los ratones macho mientras que es mucho más resistente en las hembras. Podría por tanto explicar las diferencias entre sexos en condiciones como el autismo.

Los ratones machos sin el segmento de ADN, pero no las hembras sin el mismo segmento, tienen un aumento de la expresión de uno de los receptores de dopamina, la proteína D2 y también del receptor 2a para adenosina. En el estriado, estos dos receptores están presentes en un tipo de células, las neuronas espinosas medias, que están asociadas a la inhibición de comportamientos. Un último detalle interesante es que la risperidona, uno de los pocos fármacos aprobados para el tratamiento de los síntomas del autismo, actúa precisamente sobre los receptores D2.

Estos datos muestran importantes diferencias sexuales en el impacto que tiene un cambio genético que está vinculado a los trastornos del neurodesarrollo. Este sistema apunta hacia mecanismos que explican una vulnerabilidad específica de los machos y una resiliencia específica de las hembras, actuando sobre la señalización intracelular del cerebro. Es una de esas investigaciones apasionantes que me hace sentir que vamos en la buena dirección. El estudio forma parte de una línea de investigación mas amplia donde el grupo de investigadores está analizando distintos modelos murinos de autismo, ratones en los que genes asociados al autismo han sido manipulados para intentar aprender más sobre este trastorno. Su línea de trabajo es buscar denominadores comunes entre estos modelos y parece que una de las pocas cosas comunes a modelos animales que en realidad son diferentes parece ser un déficit en el sistema de aprendizaje basado en la recompensa y los machos son específicamente deficientes en este tipo de comportamientos.

Este estudio sería la primera evidencia en un modelo murino de autismo de un efecto protector femenino que puede explicar cambios desde el nivel molecular hasta el comportamental. Estas investigaciones nos aportan nuevas ideas sobre porqué algunos trastornos del desarrollo son mucho más frecuentes en niños que en niñas pero también cómo el sexo y el género pueden influir en cómo aprendemos, en cómo nos comportamos, en cómo somos. A su vez puede ser también el sustrato de algunos trastornos psiquiátricos que también muestran prevalencias muy diferentes entre hombres y mujeres, como la depresión, la anorexia o la esquizofrenia.

 

Para leer más:

  • Grissom NM, McKee SE, Schoch H, Bowman N, Havekes R, O’Brien WT, Mahrt E, Siegel S, Commons K, Portfors C, Nickl-Jockschat T, Reyes TM, Abel T (2017) Male-specific deficits in natural reward learning in a mouse model of neurodevelopmental disorders. Mol Psychiatry doi: 10.1038/mp.2017.184
  • McClellen S (2017) Signaling Pathway May Be Key To Why Autism Is More Common In Boys. ScienMag https://scienmag.com/signaling-pathway-may-be-key-to-why-autism-is-more-common-in-boys/

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

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