Al contrario de lo que se pensaba hace unos años, el sistema nervioso central adulto es capaz de generar nuevas neuronas, algunas de las cuáles se integran en circuitos funcionales y parecen ser imprescindibles para procesos como la memoria y el aprendizaje.

La duda sobre porqué estas nuevas neuronas no son capaces de sustituir a las perdidas en enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer o la de Parkinson, tiene explicación: estas neuronas solo se generan en zonas concretas del encéfalo, el giro dentado del hipocampo y la corriente migratoria rostral, que va hacia el bulbo olfatorio, y el hipotálamo. Otras posibilidades, neuronas de nueva generación en el hipotálamo u otras que van hacia la corteza cerebral, son discutidas, no estarían presentes en todas las especies o serían de menor entidad. Además el pico de neurogénesis se produce en los primeros años y su influencia en las décadas siguientes parece ser menor. Finalmente, la neurogénesis adulta no responde con claridad a lesiones, neurodegeneración u otros tipos de daño cerebral y las nuevas neuronas no se dirigen hacia las zonas donde serían más necesarias y eficaces, sino que siguen migrando a sus destinos finales en esas mismas zonas restringidas.

El hipocampo es una de las regiones del encéfalo mejor estudiadas y la neurogénesis adulta hipocampal es también la más conocida. Las nuevas neuronas se generan de forma constante en la zona subgranular del giro dentado, se convierten en granos, un tipo de neurona de pequeño tamaño, y se incorporan en los circuitos neuronales del hipocampo. En roedores al menos esas nuevas neuronas parece que son cruciales para distintos comportamientos incluido el aprendizaje, la memoria, la separación de patrones o la respuesta el estrés.

El ejercicio aeróbico, en particular la carrera, incrementa la neurogénesis adulta hipocampal, también en la zona zona subventricular de la que parte la corriente migratoria rostral y en el hipotálamo, lo que sugiere que el efecto neurogénico del ejercicio parece influir sobre todo el encéfalo. Además, el ejercicio físico aeróbico está asociado con la expresión de genes relacionados con la plasticidad neuronal y mejora el rendimiento cognitivo tanto en adultos machos como en hembras. El incremento en el número de neuronas se debe al menos en parte a que hay más supervivencia de nuevas neuronas y no a que el ciclo celular se haga más corto. Sin embargo, aunque estas nuevas neuronas disminuyen con la edad el ejercicio es capaz de evitar la caída de la neurogénesis hipocampal ligada a la edad. En ratones que tienen una mutación en la que falta el gen antiproliferativo Btg1, correr influye sobre la cinética del ciclo celular de las neuronas progenitoras y lleva a un acortamiento del ciclo celular lo que reactiva la proliferación neuronal.

Vamos ya descubriendo cómo el ejercicio hace que se provoque es aumento: se piensa que hay mediadores en particular el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF-1). Unos resultados preliminares de mi grupo de investigación muestran que el IGF-1 facilita la supervivencia neuronal en un modelo de neurodegeneración.

El estudio del ejercicio ha usado distintos modelos: en roedores lo más usado es ver los efectos de correr. También se ha visto el efecto del ejercicio anaeróbico, incluido el entrenamiento en resistencia, que se simula en ratas usando en régimen progresivo de entrenamiento en una escalera vertical, con pesos fijados a la base de la cola. Este ejercicio incrementa el IGF-1 pero no el BDNF en el hipocampo. También se han probado el efecto combinado de ejercicio aeróbico y anaeróbico, tal como el entrenamiento por intervalos de alta intensidad, que cada vez es más popular. En ratas se simula utilizando una cinta que hace que los roedores corran a un 85-90% de su velocidad máxima con cortos períodos de recuperación y repitiendo este ciclo para conseguir sesiones de una hora.

A la hora de comparar los datos en humanos y roedores es necesario quizá comentar que en los animales se usa un sistema de recompensa y/o castigo. Para animar a las ratas a correr en una rueda o en una cinta se usan  calambrazos de baja intensidad. Es lógico que este procedimiento cause estrés en los animales lo que puede interferir con los resultados, ya que un estrés prolongado en el tiempo e impredecible inhibe la neurogénesis, mientras que un estrés suave la promueve.

Otro aspecto que influye en los resultados es la variabilidad individual. Aunque el ejercicio aeróbico es beneficioso para la salud de todos, los efectos son muy variables en distintas personas, una diferencia que se cree que es debida a la propia variabilidad genética. El entrenamiento aeróbico presenta en unas personas una mejoría notable en la capacidad aeróbica máxima y en la salud metabólica mientras que el mismo régimen de entrenamiento en otras personas presenta cero beneficios o incluso resultados negativos. Se calcula que un 20% de las personas testadas son lo que se llama “non-responders” que no muestran cambios tras el régimen de ejercicios o incluso que los cambios son negativos.

Una solución en el mundo de la investigación ha sido seleccionar un grupo de ratas por su alta y su baja respuesta al entrenamiento aeróbico. Tras quince generaciones y la selección de individuos se ha conseguido una cepa de roedores que responden mucho y otra cepa que responden poco a la actividad física. Tras un programa de ejercicio físico las primeras pasaban de correr una distancia de 646 a 849 metros mientras que las ratas de baja respuesta con el mismo diseño de entrenamiento bajaban de 620 a 555 metros. Las ratas del grupo de alta respuesta (HRT) desarrollan una clara mejora en distintos marcadores de salud cardiorrespiratoria tales como la capacidad de carrera, el volumen de oxigenación (V˙O2max ) y la función de las células miocárdicas. Por el contrario, esos mismos marcadores no cambian o disminuyen en el grupo de baja respuesta. Hay muchas cosas diferentes a nivel molecular entre ambos grupos, incluyendo variaciones en el transcriptoma, cambios en la biogénesis de mitocondrias, diferencias en la angiogénesis en el músculo esquelético, variaciones en moléculas señal como el JNK y el cinasas y un largo etcétera. Todo parece indicar que la diferencia se basa en diferentes respuesta al ejercicio, que se concentran en la transferencia de energía y que puede explicar algunos problemas en las enfermedades metabólicas y en la salud.

Los resultados del grupo de Nokia y colaboradores muestran que el entrenamiento de resistencia anaeróbico no provoca cambios en la neurogénesis hipocampal en adultos, aunque sí mejora su salud física. Los efectos del ejercicio dependen de la actividad aeróbica sostenida y las tandas de entrenamiento de alta intensidad no mostraban el mismo efecto. Había también diferencias genéticas y los animales seleccionados por su alta respuesta al ejercicio aeróbico y que les gustaba correr voluntariamente en las ruedas de las jaulas eran los que mostraban el mayor incremento en la neurogénesis hipocampal. La conclusión es que la neurogénesis hipocampal en adultos es máxima en animales que tienen una tendencia genética a una mayor respuesta al ejercicio y que realizan una mayor actividad aeróbica voluntaria.

Puesto que los cambios en lo neurogénesis tras el ejercicio aeróbico se observan en las distintas zonas proliferativas parece que debe existir un mediador común y el más evidente puede ser un incremento en el flujo sanguíneo. Muchas de las células proliferativas del giro dentado están cerca de capilares sanguíneos y el ejercicio aeróbico incrementa el flujo sanguíneo precisamente al giro dentado, tanto en seres humanos como en roedores. El aumento en el flujo de sangre incrementaría el aporte metabólico y trófico al nicho neurogénico. De hecho, la distancia corrida durante la actividad física se correlaciona con la expresión de BDNF mientras que el ejercicio anaeróbico no incrementa la producción de BDNF. Finalmente, la expresión de BDNF se eleva tras un incremento en la actividad neuronal. Por otra parte, para que las nuevas neuronas sobrevivan es necesario que el cerebro se enfrente a retos relacionados con el aprendizaje, cada nueva tarea hace que sobreviva una cohorte de neuronas recién creadas, cosa que no sucede en un ambiente pasivo. Por otro lado, el efecto del aprendizaje sobre la supervivencia de esas neuronas hipocampales también depende de la cantidad de entrenamiento, a mayor esfuerzo en una tarea, implica mayor implicación del hipocampo en ese proceso de aprendizaje y más neuronas hipocampales de nueva generación sobreviven en respuesta al aprendizaje. Esto es importante porque el hipocampo es una de las regiones encefálicas que muestran cambios más tempranos en la enfermedad de Alzheimer.

Para leer más:

• Farioli-Vecchioli S, Mattera A, Micheli L, Ceccarelli M, Leonardi L, Saraulli D, Costanzi M, Cestari V, Rouault JP, Tirone F (2014) Running rescues defective adult neurogenesis by shortening the length of the cell cycle of neural stem and progenitor cells. Stem Cells 32(7): 1968-1982.
• Nokia MS, Lensu S, Ahtiainen JP, Johansson PP, Koch LG, Britton SL, Kainulainen H (2016) Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained. J Physiol 594(7): 1855-1873.