Las células microgliales son las células inmunitarias que residen en el sistema nervioso central y un pionero clave en su estudio fue Pío del Río Hortega. Tienen capacidad fagocitaria, constituyen un 10% de las células del encéfalo y forman una red tridimensional bastante regular en la que cada microgliocito tiene un territorio único. Su superficie presenta muchas expansiones con numerosos procesos finos, asombrosamente móviles, con los que patrullan continuamente el ambiente tisular. A través de esta vigilancia detectan distintas señales extracelulares y luego las traducen, las integran y responden a ellas con el fin de mantener la homeostasis cerebral.

Cada vez está más claro que las respuestas de la microglía pueden ser muy variadas y van a determinar en muchas ocasiones el desarrollo, empeoramiento o cura de un trastorno. De hecho, la microglía es un elemento clave en el funcionamiento normal del cerebro y, también, en muchas de las alteraciones y enfermedades que lo afligen. Entre las funciones en las que participa la microglía están la poda sináptica (esculpir los circuitos neuronales fagocitando elementos como terminales axónicos o espinas dendríticas) y la plasticidad neuronal. En el sistema visual del ratón el primer proceso depende de la actividad neuronal y la experiencia sensorial y la microglía fagocita preferentemente los lugares presinápticos menos activos. No está claro cómo la microglía reconoce esas sinapsis con poca actividad, pero al parecer usa algunas de las moléculas que intervienen en la cascada del complemento. Tiene sentido porque en el sistema inmunitario innato estas proteínas son señales que dicen «comedme» y se utilizan para etiquetar microbios, células en apoptosis y otros patógenos que deben ser destruidos por los macrófagos circulantes. Una poda aberrante de sinapsis durante periodos críticos del desarrollo puede ser una de las causas de trastornos del neurodesarrollo como el autismo.

La microglía también se encarga de fagocitar los restos de neuronas que han muerto por apoptosis, un proceso normal que elimina el exceso de neuronas generadas como parte del desarrollo cerebral y también de la neurogénesis de los adultos. Pero la microglía no son solo basureros o carroñeros, también son exterminadores de neuronas y llevan a muchas a su muerte programada induciendo la apoptosis sin provocar una inflamación mediante la liberación de iones superóxido, factor de crecimiento nervioso y factor de necrosis tumoral. En condiciones fisiológicas, la fagocitosis por la microglía se acopla con la apoptosis a través de señales «encuéntrame». Una de las más potentes es el ATP que es liberado por las neuronas en apoptosis. En un cerebro sano la proporción de células microgliales fagocitando en un momento determinado es muy baja, lo que indica que hay un amplio potencial para reclutar más células en caso de necesidad. La microglía es también crucial para la regulación de la plasticidad sináptica dependiente de actividad, la neurogénesis adulta y el aprendizaje y la memoria.

Desde hace tiempo se viene sugiriendo que la microglía podría estar implicada en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, pero ahora tenemos, por primera vez, evidencias sólidas. Cuando la microglía coloniza el cerebro durante el desarrollo embrionario temprano, las alteraciones en el genoma o algunas influencias ambientales pueden alterar el desarrollo de estas células o su control de las poblaciones de neuronas y de sinapsis. El análisis postmortem de cerebros de personas con autismo ha encontrado alteraciones en el número, morfología e interacción con neuronas de las células de microglía, en particular en regiones como la corteza prefrontal dorsolateral que se encarga de las funciones ejecutivas. Los análisis de todo el genoma han encontrado alteraciones en los genes expresados por la microglía en algunas personas con autismo, incluyendo marcadores del estado inflamatorio. Un estudio de neuroimagen que buscaba la localización de la proteína translocadora TSPO, que se expresa en microglía y astrocitos, ha encontrado una mayor cantidad en los cerebros de jóvenes con autismo, algo que también se ha comprobado posteriormente en tejido procedente de autopsias. No está claro, no obstante, si es un cambio específico de la microglía o es un indicador general de gliosis e inflamación. Y no sabemos, tampoco, si la microglía está simplemente reaccionando a las alteraciones en el microambiente del tejido nervioso o es un elemento causante de esos cambios.

Si a hembras preñadas se les induce una actividad inmunitaria materna, mediante un componente bacteriano como el lipopolisacárido se genera un perfil de citocinas proinflamatorio en el cerebro fetal y ese perfil se mantiene hasta la primera madurez en la amígdala. La inflamación activa células en el cerebro fetal y produce alteraciones en dos poblaciones gliales: microglía y astrocitos. Más aún, las citocinas y sus efectos sobre la glía pueden tener consecuencias negativas para la viabilidad de las neuronas. Estos cambios inducidos por la respuesta inmunitaria y mediados por astrocitos y microglía pueden explicar una predisposición a algunos trastornos donde está implicada la amígdala, como la ansiedad y la depresión, y también a trastornos del neurodesarrollo, como el autismo.

Un ejemplo de esta relación es el caso de la enfermedad de Rett, donde las personas afectadas presentan mutaciones en la proteína MECP2 y muestran síntomas de autismo. En estos individuos la microglía engloba y digiere demasiadas sinapsis en los estadios terminales de la enfermedad pero este efecto es independiente de la pérdida de MECP2 en las propias células microgliales. Este resultado sugiere que la poda de sinapsis puede desregularse o tener una actividad excesiva, lo que llevaría a una pérdida de sinapsis, alterando la circuitería normal del cerebro. Con respecto a las señales ambientales como la microglía responde a las moléculas proinflamatorias, cualquier situación que genere una inflamación general o localizada durante períodos críticos del desarrollo puede producir efectos que sean de por vida. Esto explicaría también porqué algunas infecciones prenatales y de la madre aumentan el riesgo de autismo en sus hijos. A ratones preñados en los que se genera una activación del sistema inmunitario con componentes virales o bacterianos se ha visto que las crías muestran una caída en el comportamiento social, un aumento de los comportamientos repetitivos, un aumento de la ansiedad y una alteración de las vocalizaciones ultrasónicas, unas características que recuerdan llamativamente a las de las personas afectadas por autismo. Si luego esos mismos animales son afectados por una segunda condición, estrés por ejemplo, los cambios son más graves.

Estudios genéticos han visto que hay varias fases en el desarrollo temporal de la microglía en las que son sensibles a factores genéticos y ambientales, tales como alteraciones en el microbiota o una activación inmunitaria materna. A su vez la microglía puede modular la maduración y el funcionamiento de las neuronas a través de la liberación de citocinas inflamatorias y otras moléculas como las interleucinas o el TNF, que también regulan la maduración y plasticidad de las sinapsis.Por tanto, la disrupción del entorno genético o ambiental de la microglía, tanto durante el desarrollo como en su funcionamiento posterior, puede ser relevante para los TEA. En roedores, las alteraciones en la microglía incluida la delección genética de receptores específicos de la microglía resultan en fallos en el crecimiento de los axones dopaminérgicos en el telencéfalo y en el posicionamiento correcto en capas corticales de grupos específicos de interneuronas. Más aún, los fallos en la función y en la conectividad de las sinapsis, incluyendo los problemas en la poda sináptica, se cree que pueden ser un sustrato para el autismo y la esquizofrenia. Un ejemplo de ello es el ratón knockout para el Cx3cr1, que tiene alterada la poda sináptica y que presenta déficits sociales y defectos en la conectividad neuronal. Un último ejemplo es Hoxb8, un factor de transcripción «homeobox». Un homeobox es un dominio proteico de 60 aminoácidos que forma parte de genes implicados en la regulación del desarrollo (morfogénesis) de los animales. Los ratones que presentan una mutación en este gen, que es solo expresado por la microglía, muestran un acicalamiento compulsivo. El trasplante de médula ósea de ratones normales en los ratones HOXB8 a los que se les ha eliminado su propia médula ósea, que es de donde deriva esas microglías, normalizan ese comportamiento lo que sugiere que la microglía es un jugador fundamental en los síntomas clave y que hay esperanza de que modulando la actividad de la microglía podamos corregir algunos de esos síntomas.

Para leer más:

• Edmonson CA, Ziats MN, Rennert OM (2016) A Non-inflammatory Role for Microglia in Autism Spectrum Disorders. Front Neurol 7: 9.
• O’Loughlin E, Pakan JMP, Yilmazer-Hanke D, McDermott KW (2017) Acute in utero exposure to lipopolysaccharide induces inflammation in the pre- and postnatal brain and alters the glial cytoarchitecture in the developing amygdala. J Neuroinflammation 14(1): 212.
• Salter MW, Stevens B (2017) Microglia emerge as central players in brain disease. Nat Med 23(9): 1018-1027.