El número de genes ligados al autismo no ha parado de crecer en la última década. Aunque hay cientos que presentan variantes más frecuentes en las personas que son diagnosticadas con un trastorno del espectro del autismo (TEA) que en la población general, hay sesenta genes que tienen una vinculación más clara y podrían ayudar a construir el perfil genético del autismo o, muy probablemente, los perfiles genéticos de los autismos. En realidad, aunque sabemos que tanto factores genéticos como ambientales contribuyen a la etiología del autismo, los factores de riesgo genético explican actualmente solo una fracción de los casos de TEA y mucha de la etiología genética del autismo permanece desconocida.

La secuenciación de genes en los niños con TEA y la comparación con los genomas del padre y la madre (trios), ha permitido identificar que muchos de ellos presentan mutaciones de novo; es decir, aparecen de forma espontánea, no están presentes ni en el padre ni en la madre y no son heredadas.

En los seres humanos, la replicación del ADN genera un error por cada 10⁸ pares de bases copiadas, generando por tanto entre 30 y 100 mutaciones de novo por todo el genoma en cada nueva generación. Mientras que las mutaciones puntuales de novo neutras o benignas participan en la variación genética normal, algunas mutaciones de novo concretas parecen ser la casa de distintos trastornos del desarrollo y cada vez está más claro que son un factor clave en algunos trastornos esporádicos como la discapacidad intelectual o el autismo.

Varios estudios recientes han identificado un nuevo componente de la genética del autismo: mutaciones de novo generadas después de la concepción, lo que se llaman mutaciones somáticas o mutaciones postcigóticas. Es un tema importante: el cáncer está causado mayoritariamente por mutaciones postcigóticas. La particularidad es que estas mutaciones aparecerán solamente en el genoma de parte de las células del organismo, formando lo que se conoce como un mosaico. Lógicamente si la mutación aparece muy temprano, cuando el embrión es solo una blástula, una pelota indiferenciada de células, muchas células del organismo maduro presentarán la mutación. En cambio, según la mutación se produzca en fases más avanzadas del desarrollo embrionario, menos y menos células llevarán esa mutación y será, por tanto, más difícil de detectar. El posible daño de una mutación postcigótica dependerá de qué mutación es, dónde ocurre y cuándo ocurre.

Las mutaciones postcigóticas pueden ser un elemento importante y silencioso en el desarrollo normal y patológico. Pueden ser pequeñas y afectar a solo un par de bases en la secuencia del ADN, o ser enormes y afectar a cromosomas completos. Además pueden ser de dos tipos: espontáneas e inducidas. Las mutaciones inducidas están causadas por mutágenos y a menudo muestran lo que se conoce como especificidad mutacional, que quiere decir que generan cambios predecibles en la secuencia del ADN. Entre los mutágenos más comunes está la luz ultravioleta, los análogos de las bases, algunos agentes intercalantes como la duanorubicina, las especies reactivas del oxígeno y los agentes alquilantes, que no es que participen en el negocio inmobiliario sino que llevan un grupo alquilo (C_nH_2n+1).

Freen y Pevsner exploraron las variaciones en nucleótidos simples y en mosaico en personas con TEA utilizando los exomas completos de 2.388 familias. Encontraron un fuerte sesgo en la presencia de las mutaciones en mosaico en las personas con TEA en comparación con sus hermanos no afectados por el trastorno; es decir, son mucho más comunes si hay un TEA que si no lo hay.

Este 2017 Dou et al. estudiaron un número parecido de familias (2.361) e identificaron 1.248 mosaicismos postcigóticos que afectan a un único nucleótido y 258 polimorfismos de novo que habían sido heredados de los padres. La estimación es que estas mutaciones postcigóticas incrementan el riesgo de autismo en aproximadamente un 6%. Además, el modelo utilizado ha permitido identificar 13 nuevos genes de riesgo para los TEA.

El tercer trabajo fue realizado por Lim y su grupo (2017) y se centró en 6.000 familias cuyos genomas fueron proporcionados por la Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) Simplex Collection, el Autism Sequencing Consortium y Autism Speaks. Este material, de acceso público, proviene de autopsias de muestras cerebrales de personas de diferentes edades, y fallecidas en distintas circunstancias. Comparando esta información sobre la genética neuronal con otros datos de secuenciación de otras áreas cerebrales y otras partes del organismo (sangre) pudieron encontrar que el 7,5% de las mutaciones de novo de las personas con TEA eran mutaciones postcigóticas. De ellas, el 83% no habían sido detectadas en el análisis original del genoma de esas personas.

Varios de los genes afectados por las mutaciones postcigóticas ya estaban identificados en ese grupo de los ligados al autismo o a otros trastornos del neurodesarrollo, tales como SCN2A, HNRNPU y SMARCA4, pero algunos estaban afectados de una manera diferente a la conocida. En otros casos, tales como KLF16 y MSANTD2 se sabía que se activaban en el desarrollo cerebral, pero no se habían asociado con el autismo hasta ahora.

Una curiosidad importante: en los primeros estudios genéticos sobre los TEA nos centramos en los genes que suponían una pérdida de función, normalmente la ausencia de la proteína codificada o la producción de una proteína alterada, estropeada. Sin embargo, el análisis de las mutaciones postcigóticas muestra que algunas de ellas implican un aumento de función, no una pérdida. Es decir, un trastorno como el autismo no puede ser solo por algo ausente o dañado, sino también por un exceso de algo correcto y apropiado.

El uso de otra gran base de datos, el BrainSpan Project, permitió el análisis de las mutaciones postcigóticas, su momento de origen  y las regiones cerebrales más afectadas. Los investigadores encontraron que el mayor número de ellas se encontraba en la amígdala y en menor medida en el estriado y la corteza cerebelar, donde la diferencia ente personas con autismo y controles no alcanzó significación estadística. Es un resultado muy interesante porque las mutaciones postcigóticas en personas con TEA aparecen de una forma desproporcionadamente elevada en genes expresados en la amígdala, que, a su vez, se considera una región clave en el autismo.

Las mutaciones postcigóticas, no hereditarias, parecen  importantes en distintos problemas cerebrales incluyendo la epilepsia, la discapacidad intelectual, la esquizofrenia y las malformaciones cerebrales. A esa lista se suma ahora el autismo.

Para leer más:

• Dou Y, Yang X, Li Z, Wang S, Zhang Z, Ye AY, Yan L, Yang C, Wu Q, Li J, Zhao B, Huang AY, Wei L (2017) Postzygotic single-nucleotide mosaicisms contribute to the etiology of autism spectrum disorder and autistic traits and the origin of mutations. Hum Mutat. 2017 Aug;38(8): 1002-1013.
• Freed D, Pevsner J (2016) The contribution of mosaic variants to autism spectrum disorder. PLoS Genetics, 12(9): e1006245.
• Lim ET, Uddin M, De Rubeis S, Chan Y, Kamumbu AS, Zhang X, D’Gama AM, Kim SN, Hill RS, Goldberg AP, Poultney C, Minshew NJ, Kushima I, Aleksic B, Ozaki N, Parellada M, Arango C, Penzol MJ, Carracedo A, Kolevzon A, Hultman CM, Weiss LA, Fromer M, Chiocchetti AG, Freitag CM; Autism Sequencing Consortium, Church GM, Scherer SW, Buxbaum JD, Walsh CA (2017) Rates, distribution and implications of postzygotic mosaic mutations in autism spectrum disorder. Nat Neurosci 20(9): 1217-1224.