El Instituto de Neurociencias de la Academia China de Ciencias en Shanghái ha generado un grupo de macacos diseñados genéticamente para mostrar sobreexpresión de un gen implicado en el autismo para valorar si los animales muestran comportamientos similares a los que aparecen afectados en las personas afectadas. Varios investigadores lo han valorado como el modelo más avanzado desarrollado para el estudio del autismo y que permitirá probar tratamientos y entender la biología de este trastorno.

Estos macacos llevan copias extras de un gen llamado MECP2, uno de los muchos genes implicados en la susceptibilidad al autismo. Este gen produce la proteína MECP2 -proteína ligante de metil-CgP 2- que interviene en la regulación de la transcripción y el procesamiento de los microARN y es importante en el sistema nervioso. Las personas que tienen copias extras de este gen son frecuentemente diagnosticadas con autismo y muestran una grave discapacidad intelectual. Además, el 90% de las personas con síndrome de Rett muestran mutaciones específicas en este gen y presentan síntomas similares a los del autismo.

El equipo de investigación incluyó genes MECP2 humanos en un virus e inyectó con él óvulos de macacos (Macaca fascicularis). Los óvulos fueron fecundados y los embriones en desarrollo se implantaron en hembras. El resultado fueron ocho monos transgénicos cada uno de los cuáles tenía entre una y siete copias extras de MECP2. El examen de otros monos que sufrieron un aborto espontáneo mostró que las copias génicas extra se estaban expresando en el cerebro, lo que fue el primer dato promisorio. Un año después los monos mostraban alteraciones en el comportamiento:«Si otro mono estaba en su camino, o le saltaban o le rodeaban, pero entonces intentaban volver al círculo que estaban recorriendo». El equipo de investigación les sometió entonces a una batería de pruebas de comportamiento en la que se comprobó que todos los monos mostraban al menos un síntoma parecido al del autismo, tales como comportamiento repetitivo o asocial pero también que los síntomas eran más graves en los machos, que es lo mismo que sucede en las personas con duplicaciones de MECP2. Comparados con otros macacos, los animales transgénicos dedican menos tiempo a interactuar con otros animales del grupo, presentan una locomoción en círculos repetitiva y muestran mayores niveles de ansiedad ante un estímulo novedoso como, por ejemplo, cuando una persona entra en su jaula.

Sin embargo, los investigadores no consiguieron publicar entonces sus resultados porque algunos evaluadores en las revistas plantearon que el comportamiento anómalo pudiese ser el resultado de haber trasteado el genoma en vez del gen concreto alterado. La cuestión quedó resuelta yendo a una generación filial, algo que el equipo chino consiguió a una velocidad vertiginosa. Cuando los monitos tenían 27 meses y, por tanto, no habían alcanzado la madurez sexual, se recogió tejido testicular se hizo madurar artificialmente colocándolo bajo la piel del lomo de ratones castrados y el esperma resultante se utilizó para fecundar óvulos de macacos hembras de tipo salvaje. La descendencia mostró comportamientos sociales anómalos a los once meses. El paso del gen y los comportamientos a una segunda generación fue suficiente para convencer a los revisores de Nature.

Al replicar el sustrato genético de estas personas los investigadores buscan aprender más sobre este trastorno discapacitante. Otros investigadores han sido críticos sobre la utilidad de los modelos en primates para un trastorno tan diverso, con componentes muy «humanos», donde la interacción social y la comunicación son piezas clave y del que dudan que pueda reproducirse adecuadamente en otra especie. No es la primera vez que se diseña un primate con genes implicados en el autismo pero es la primera vez que esos cambios genéticos llevan aparejados alteraciones en el comportamiento.

Los macacos transgénicos interactuaban menos entre sí y también pasaban menos tiempo con otros macacos control. Los investigadores están ahora analizando con neuroimagen los cerebros de esos animales para ver si hay diferencias observables, si esas diferencias se pueden parecer a cambios en encéfalos humanos y si hay una relación por ejemplo entre la magnitud de una alteración y el nivel de cambio en los comportamientos. Matthew Anderson, de la Universidad de Harvard, ha afirmado que uno de los problemas que tenemos en la actualidad con el autismo es que no entendemos los circuitos neuronales subyacentes a las alteraciones en el comportamiento.

No son los primeros modelos animales sobre el autismo. Ha habido muchos avances en roedores pero los comportamientos que muestran estos animales con genes parecidos a los implicados en el autismo en los humanos no encajan bien. Muchos investigadores se han centrado en los movimientos repetitivos -un ratón atusándose los bigotes- pero estos comportamientos no son tan comunes en los niños con autismo. Como sucede a menudo al intentar tener un modelo animal de un trastorno humano, la similitud no es completa. Estos macacos transgénicos no muestran discapacidad intelectual ni sufren ataques epilépticos, dos características típicas de la duplicación de MECP2 en los seres humanos. Es posible que sea solo un primer paso, hay decenas si no cientos o miles de genes implicados en el autismo, y que podamos conseguir modelos animales de autismo mucho más sofisticados y más parecidos a los casos reales de personas.

El cerebro de los humanos es, por un lado, muy parecido al de los macacos pero también tenemos nuestras peculiaridades. Una de ellas es la importancia que tiene la comunicación social en nuestra especie, superior probablemente a la de cualquier otra. Por tanto es posible que la evolución haya llevado a circuitos específicos, cualitativa o cuantitativamente, y que esos circuitos sean los que estén particularmente afectados en el autismo. Nadie espera encontrar una única ruta biológica que funcione anómalamente y genere la sintomatología del autismo.

Los animales transgénicos se han cruzado y sus descendientes conservan la alteración genética. Por tanto ya hay una colonia de monos con este perfil genético y de comportamientos indicando que es factible y estable la generación de modelos en primates para el estudio de los trastornos del desarrollo neural de los humanos. El siguiente paso del equipo investigador chino, si consiguen identificar algún circuito alterado, es utilizar la edición de genes o la terapia génica para ver si consiguen mejorar los comportamientos afectados, en cierta manera, una «vuelta a la normalidad». Esto puede llevar a entender el sustrato neurobiológico de alguno de esos comportamientos y Anderson cree «que los casos más graves de autismo podrán ser afrontados con tratamientos genéticos».

Para leer más:

• Cyranoski D (2016) Monkeys genetically modified to show autism symptoms. Nature http://www.nature.com/news/monkeys-genetically-modified-to-show-autism-symptoms-1.19228#auth-1
• Liu Z, Li X, Zhang JT, Cai YJ, Cheng TL, Cheng C, Wang Y, Zhang CC, Nie YH, Chen ZF, Bian WJ, Zhang L, Xiao J, Lu B, Zhang YF, Zhang XD, Sang X, Wu JJ, Xu X, Xiong ZQ, Zhang F, Yu X, Gong N, Zhou WH, Sun Q, Qiu Z (2016) Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature 530(7588): 98-102.