Los ratones “Forrest Gump”

Forrest-Gump“Forrest Gump” es una película de 1994 que mezcla elementos románticos, épicos, oníricos, comedia y drama. Fue dirigida por Robert Zemeckis con Tom Hanks como protagonista. Narra la vida de Forrest un niño y luego adulto del sur de los Estados Unidos, ingenuo y con cierta discapacidad intelectual (cociente intelectual de 75) pero con unas habilidades físicas prodigiosas. Desde su nacimiento en Alabama, Gump participa o incluso protagoniza algunos de los sucesos más llamativos de la segunda mitad del siglo XX: ForrestGumpJFKScreenshotenseña a mover la cadera a Elvis Presley, se encuentra con el presidente Kennedy, recibe la medalla del Honor del presidente Lyndon B. Johnson por su valentía en Vietnam, protagoniza la diplomacia del ping-pong de Nixon en China, aunque sin darse cuenta saca a la luz el escándalo Watergate que acaba con su presidencia, inspira a John Lennon la canción “Imagine”, invierte en una compañía que el cree de frutas que se llama “Apple” y se hace millonario y ve morir al amor de su vida de una infección que se conocerá posteriormente como SIDA.

La película fue un éxito de crítica, público y económico. Recibió los óscar a mejor película, mejor director, mejor actor principal, mejor guión adaptado, mejores efectos especiales y mejor montaje. Al mismo tiempo ganó 515 millones de euros solamente de su exhibición en cines y en 2011 la Biblioteca del Congreso de los EEUU la eligió para su registro nacional, donde deben conservarse aquellas películas que destacan por ser “culturalmente, históricamente o estéticamente significativas”.

forrest-gump-running-ssUn grupo canadiense ha generado una cepa de ratones modificados genéticamente que tiene el aburrido nombre científico de ChAT-ChR2-EYFP pero a la que sus “creadores” han denominado los ratones “Forrest Gump”. El motivo es que corren enormes distancias pero no son muy listos, al igual que el personaje interpretado por Tom Hanks.

Marco Prado y su equipo del Instituto de Investigación Robarts querían saber más sobre uno de los principales neurotransmisores y el primero que se descubrió, la acetilcolina. La acetilcolina está presente tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. En el sistema nervioso central forma un sistema de neuronas, el sistema colinérgico, con dos partes principales: una situada en el tronco del encéfalo y la otra en el telencéfalo basal, de la que surge la proyección septohipocampal. Esta última está gravemente afectada en la enfermedad de Alzheimer y parece responsable de algunos de los déficits de memoria observados en las personas afectadas. En el sistema nervioso autónomo la acetilcolina es el principal transmisor en los ganglios y es el único utilizado en la división motora del sistema nervioso somático. En el músculo cardiaco, la acetilcolina tiene un efecto inhibidor y disminuye el ritmo cardíaco mientras que en el músculo esquelético, es un excitador y su liberación provoca la contracción muscular. El curare bloquea esta transmisión sustituyendo en los receptores a la propia acetilcolina. Los músculos respiratorios se paralizan y la presa se desploma asfixiada. El veneno de la araña conocida como “Viuda Negra” libera un exceso de acetilcolina y genera también una parálisis al quedarse los depósitos intraneuronales vacíos.

Lo que hicieron los investigadores liderados por Prado fue ver que sucedía cuando el cerebro tenía una cantidad mayor de lo normal de acetilcolina. Para ello aprovecharon que existen ratones transgénicos que llevan un cromosoma artificial bacteriano (BAC) que expresa una proteína llamada channelrhodopsin-2 (ChR2). c2Esta proteína es un fotorreceptor en algas verdes unicelulares y controla el movimiento del alga hacia la luz, la fototaxis. El truco es expresarla en otro organismo y poder controlar mediante la luz procesos de neuronas u otras células como la excitabilidad eléctrica, el pH intracelular, los flujos de calcio y otros. Es un nuevo mundo de la experimentación conocido como optogenética. El grupo de  Prado puso esta proteína bajo el control del promotor de la colin acetiltransferasa, la proteína que se encarga de la síntesis de acetilcolina. De esta forma, lo que se consigue es que el sistema construido se exprese solamente en las células colinérgicas, las que sintetizan acetilcolina. Los investigadores vieron que una línea celular usada con ese propósito llevaba varias copias del gen que codifica el transportador vesicular de acetilcolina lo que lleva a una sobreexpresión de este transportador y como consecuencia a un aumento de la cantidad de acetilcolina liberada.

pEOzI3eOVyoJQnnSk7pMrQIntentar incrementar la acetilcolina mediante la inhibición de su degradación enzimática es la estrategia principal para los fármacos dirigidos al tratamiento de los pacientes con alzhéimer puesto que los pacientes que muestran un deterioro cognitivo tienen niveles reducidos de acetilcolina en su cerebro. La acetilcolina es destruida por una enzima llamada acetilcolinesterasa y muchos de los fármacos recetados para el alzhéimer son inhibidores de esta enzima.

Manipulando los genes que controlan la liberación de acetilcolina los investigadores consiguieron triplicar la cantidad de acetilcolina en el cerebro. Siguiendo aquello de que “mucho de una buena cosa no siempre es bueno” el funcionamiento de los ratones en distintos test era mucho peor que el de los ratones control.

Los ratones se comportaban como superatletas y puestos en una rueda corrían el doble que los ratones normales antes de mostrar señales de cansancio, algo que se considera que está relacionado con el papel de la acetilcolina en la contracción muscular, pero en los test de funcionamiento cerebral, los resultados eran muy malos. Uno de los test utilizados se llama el de la pantalla táctil. n2kwp4YcrlXnPLnhSe usa algo parecido a una tableta y el ratón tiene que escanear cinco pequeñas pantallas diferentes puestas en línea, entonces se genera un flash de luz y el roedor tiene que correr y tocar esa zona. Si lo hace bien recibe una recompensa. Los ratones Forrest Gump lo hacían fatal y los investigadores vieron que no eran capaces de fijar su atención y que no les funcionaba bien su memoria de trabajo (recordar lo que acabas de hacer) y su memoria espacial (recordar donde estaban la pantalla).

CholinergicFigurePrado piensa que la acetilcolina es clave para diferenciar pistas y señales importantes de las que no lo son. En condiciones normales, nuestro cerebro recibe un montón de información simultánea y parte de su tarea y de su éxito es separar aquella que es relevante de la que no lo es. En la corteza cerebral, las neuronas colinérgicas organizan los estímulos sensoriales y los selecciona: una forma de atención. También interviene en algunos fenómenos de aprendizaje y en procesos de plasticidad neuronal, como los cambios en los mapas sensoriales que se producen en animales con un ojo tapado. Sin embargo, parece que cuando las neuronas están “inundadas” de acetilcolina se pierde esta habilidad imprescindible, se distraen con facilidad y no hacen bien una tarea esencial para su supervivencia.

 

Para leer más:

  • Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. (2005) Millisecond-timescale, genetically-targeted optical control of neural activity. Nature Neuroscience 8(9): 1263-1268.
  • Kolisnyk B, Guzman MS, Raulic S, Fan J, Magalhães AC, Feng G, Gros R, Prado VF, Prado MA. (2013) ChAT-ChR2-EYFP Mice Have Enhanced Motor Endurance But Show Deficits in Attention and Several Additional Cognitive Domains. J Neurosci. 33(25): 10427-10438.
  • http://www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130620111232.htm

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

3 comentarios en “Los ratones “Forrest Gump””

  1. Hola!,

    Muy interesante el artículo, sobre todo la parte de la optogenética (hay una charla en TED impartida por Gero Miesenbock sobre el tema que merece la pena verla sin duda).
    Pero tengo dos pequeñas dudas:

    1. ¿Los ratones con exceso de Acetilcolina en el cerebro tienen mejor rendimiento en el deporte a nivel fisiológico, o es que en ese estado anómalo, las “señales de cansancio” que le pueda enviar el cerebro son ignoradas?

    2. ¿Se sabe por qué ese exceso de acetilcolina afecta negativamente a procesos cognitivos, o a la memoria y positivamente a procesos físicos?

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