La Genética no es fácil de explicar si no se tienen unos fundamentos de Biología pero hay resultados recientes sobre Genética de los TEA muy importantes y voy a intentar explicarlo de la forma más sencilla que pueda.
Todas nuestras células usan el ADN como material hereditario y como libro de instrucciones para hacer otra célula, un cerebro o un cuerpo humano completo. El ADN está formado por dos largas hileras de nucleótidos (adenina, guanina, citosina y timina) formando dobles hélices. La cadena de nucleótidos sería como un montón de palabras seguidas pero escritas con solo cuatro letras (AGCT). Todas esas largas cadenas de ADN (ATTACGTTGC…) se pueden dividir en genes por un lado y secuencias regulatorias de los genes, por otro, formando en conjunto el genoma. Los genes serían los trozos que tienen información para producir una proteína y las secuencias regulatorias, aunque están formadas por la misma cadena de letras TGGACAGCTGA…, por lugares que sirven de moduladores, y controlan cuando se sintetiza una proteína, cuando se hace con más rapidez  etc. A su vez, cada gen tiene dos tipos de secuencias, exones, que son las secuencias que codifican proteínas y los intrones que son segmentos intermedios entre los exones y son recortados y eliminados y no codifican secuencias de proteínas. Los exones son muy importantes pero todo lo demás también juega un papel. El conjunto de los exones se denomina exoma.

Una mutación puede ser de distintos tipos pero la más fácil de entender es que en esa hilera de nucleótidos una de esas cuatro letras se cambie por otra. Sería como una errata en un texto. Puede que la errata ni se note, que cambie el sentido de la palabra (modifique la proteína) o que incluso la proteína deje de hacerse. Las mutaciones pueden ser heredadas (el padre o la madre ha transmitido la mutación a su hijo) o de novo (las que aparecen en el hijo pero no las tiene ninguno de los padres).

El exoma del genoma humano está formado por unos 180.000 exones que constituyen aproximadamente el 1% del genoma total. Aunque sea un porcentaje tan pequeño, las mutaciones que tienen lugar en el exoma tienen una probabilidad mucho mayor de expresarse (poderse detectar en el cuerpo) que las de cualquier otra zona. Se calcula que el exoma contiene el 85% de las mutaciones que son capaces de generar una enfermedad o un trastorno. Secuenciar el exoma (leer todos sus nucleótidos, esas larguísimas cadenas) ha sido una estrategia eficaz para determinar la base genética de decenas de enfermedades hereditarias y para identificar mutaciones de novo implicadas en trastornos del desarrollo como la esquizofrenia, la discapacidad intelectual, la epilepsia o los TEA. El problema es que los datos del exoma son confusos y difíciles de interpretar pero un estudio publicado en diciembre de 2012 en la revista Cell por Michaelson y colaboradores ha encontrado datos muy reveladores. Los investigadores han analizado los exomas de  diez parejas de gemelos idénticos donde los dos tienen TEA y de sus padres.

Los aspectos más importantes de este estudio son:

1. El número de mutaciones  en el exoma es alto. Antes se pensaba que una mutación de novo en una parte codificante de un gen que estropease la proteína era probablemente la causa de la enfermedad de un paciente y era algo rarísimo. Se calcula que cada persona tiene de 3 a 5 mutaciones de novo en su exoma.
2. Una persona tiene de 42 a 75 mutaciones en el genoma completo. La gran variabilidad, casi el doble de unos a otros, se debe sobre todo a la diferente edad de los padres.
3. La probabilidad de sufrir una mutación en un punto determinado del genoma no es uniforme mientras que antes se creía que era un proceso básicamente aleatorio. Hay zonas que muestran muchas más mutaciones y denominamos hipermutables. Algunas zonas del ADN tienen una probabilidad de presentar mutaciones 100 veces mayor que otras. Esas zonas se llaman puntos calientes o «hot spots».
4. Los factores que determinan la probabilidad de una mutación son intrínsecos (estructura de la cadena de  ADN y la cromatina en una zona determinada) o extrínsecos (edad de los progenitores).
5. Entre los factores intrínsecos que están relacionados con esas regiones ricas en mutaciones están:
   • el contenido en grupos G-C
   • la sensibilidad a las ADNasas
   • el nivel de recombinación
   • la estructura de nucleosomas de la región
   • el número de repeticiones de tripletes de nucleótidos (TGCTGCTGCTGC…)
6. Se pensaba que las secuencias más conservadas en la evolución no podían tener mutaciones pero se ha visto que algunas regiones muy conservadas tienen índices de mutación altos o muy altos.
7. Comprobando en la base de datos OMIM que estudia genes y enfermedades, muchos de los genes implicados en trastornos tienden a tener altos niveles de mutabilidad.
8. Los genes que se expresan en el cerebro tienen una mutabilidad más alta que los genes que no se expresan allí.
9. En algunas personas se encuentran acúmulos muy densos de mutaciones. La hipermutabilidad es una característica típica de los genes involucrados en el TEA y en otras enfermedades. Si ordenamos los genes por su índice de mutabilidad, algunos de los genes implicados en autismo como NRXN1, AUTS2, GABRB3, SHANK2 yKCNMA1 tienen al menos un exón entre el 20% más alto en los niveles de mutabilidad (top 20%).
10. Los genes implicados en los TEA están en zonas de alta mutabilidad.

En conclusión, todo parece indicar un papel clave de las mutaciones de novo en los trastornos del desarrollo del sistema nervioso, y en particular en los TEA.

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