La revista Nature ha publicado este 2012 tres artículos sobre el papel de mutaciones codificantes de novo, es decir que no son heredadas, en el desarrollo del autismo. Estos tres artículos han supuesto un importante paso adelante. Los puntos más importantes son que identificaban mutaciones relacionadas con el autismo en cuatro nuevos genes, demostraban la importancia de las mutaciones de novo en la aparición de casos de autismo y sugerían que puede haber 1.000 o más genes en los que pueden darse mutaciones que aumentan el riesgo de tener autismo. Vamos a intentar explicar algunas cosas básicas.

Todo el ADN de una persona forma su genoma. Dentro del genoma hay dos partes: exones, que son genes que llevan información para construir proteínas, e intrones, que no codifican proteínas y que al principio se pensaba que era ADN basura, que no valía para nada, y ahora se sabe que son fundamentales como zonas de regulación. El conjunto de los exones se llama exoma y es solo un 1,5% del total del genoma.

Estos artículos explicaban una paradoja que se da con el autismo. Por un lado, los estudios en gemelos muestran que había un fuerte componente genético. Es decir, los gemelos idénticos (o monozigóticos) que comparten genomas prácticamente idénticos presentan una posibilidad mucho más alta de compartir el autismo que los gemelos fraternos (mellizos o dizigóticos) que tienen genomas más diferentes (de hecho, uno puede ser niño y el otro niña). Por otro lado, la mayoría de los casos de autismo son esporádicos, es decir que ninguna otra persona en la familia había mostrado autismo. La pregunta era “¿cómo puede ser algo genético y al mismo tiempo que no haya señales de que pase de una generación a otra? La respuesta parece que son las mutaciones.

Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN, como una errata en un libro. Codificante quiere decir que aparece en un exón, en la zona que codifica proteínas. De novo es que es nueva, que se identifica en una persona y no está presente en las células somáticas (típicas) de los padres, pero puede aparecer en los gametos, en los espermatozoides del padre, por ejemplo. Para saber si una mutación es de novo, lo que se hace es secuenciar el genoma del padre, de la madre y del hijo con autismo. Así se pueden distinguir las mutaciones que han surgido de novo en el niño, porque no las presentan los padres y por lo tanto no son heredadas.

Si lo presentan todas las células del hijo y no lo presentan los padres, es una mutación de novo que puede surgir en el espermatozoide del padre, en el óvulo de la madre o en el primer desarrollo en torno a la concepción. Por otro lado, de algunos genes tenemos una copia, pero de otros tenemos un puñado o muchas copias. Otro tipo de mutación son las variaciones en el número de copias de un gen (es decir, que el padre tenga diez copias de un gen, la madre diez también pero el hijo treinta)

Hay enfermedades genéticas y otras que no tienen nada que ver con los genes. Y dentro de las genéticas, las hay que tienen una localización concreta, normalmente un gen determinado que está dañado y en otros casos, son difusas, aparecen mutaciones en numerosos gene,s ninguna de las cuales es capaz de causar la enfermedad por sí sola. También parece y es el caso del autismo, que puede haber problemas con las variaciones en el número de copias que estén involucradas en que surja un trastorno.

Parece que una mutación codificante de novo no es suficiente para causar autismo pero que este tipo de mutaciones son relevantes en un 10% de los casos de autismo, es decir uno de cada diez niños afectados mostraría estas mutaciones. Las mutaciones de novo serían fundamentalmente factores de riesgo, cuantas más, más riesgo de tener autismo. Las variaciones en el número de copias también son importantes en el autismo y las surgidas de novo se consideran entre los indicadores más claros y más tempranos de riesgo de desarrollar un TEA (ver Sanders et al. y Pinto et al. para revisiones).

Hace unos pocos años, secuenciar un gen era una tarea pesada, tediosa, muy lenta, que requería un enorme esfuerzo. Pocos años más tarde tuvimos máquinas secuenciadoras que secuenciaban muchos genes y que permitieron un programa tan ambicioso como el Genoma Humana, leer las secuencias de todos los genes de un humano. La primera secuenciación del genoma costó tres mil millones de dólares y llevó diez años de trabajo de muchos equipos de investigadores. Ahora un único equipo lo puede hacer en pocos días y con un coste inferior a 2.000 dólares. Además, en la actualidad tenemos lo que se llama secuenciación de nueva generación que permite identificar variaciones génicas en una persona concreta en un tiempo razonable y con un esfuerzo y coste asumible. El problema es que en el genoma de cada uno de nosotros hay cientos de mutaciones. Para saber si una mutación es de novo, lo que se hace es secuenciar el genoma del padre, de la madre y del hijo con autismo. Así se pueden distinguir las mutaciones que han surgido de novo en el niño, porque no las presentan los padres y por lo tanto no son heredadas. Las mutaciones de novo se detectan mejor porque a menudo causan problemas. Una mutación que genere un problema grave tiene menos posibilidades de pasar a otras generaciones porque esas personas afectadas del trastorno o enfermedad causada por esa mutación tienen menos probabilidad de tener hijos.

Otro problema es saber si una mutación concreta en una persona con autismo tiene que ver con el autismo o no. La solución es secuenciar el ADN de mucha gente con autismo y sin autismo y ver si hay un común denominador, si muchos con autismo tienen mutaciones en un gen determinado y eso sucede raramente en las personas sin autismo.

Había ya evidencias de que las mutaciones de novo tenían que ver con que aparezca un autismo. En primer lugar, las variaciones de novo en el número de copias (normalmente por que un trozo de cromosoma se perdía o se duplicaba) aparecen en un 8% de las personas con autismo frente a solo un 2% en las personas control. Segundo, el riesgo de autismo es mayor al aumentar la edad del padre, algo que va ligado a la acumulación de mutaciones en las células que van a dar lugar a los espermatozoides según uno va cumpliendo años.

Los tres estudios publicados en Nature iban detrás de otro tipo de mutación: mutaciones puntuales en las que de toda la cadena solo se cambia una base de ADN (como si en un libro solo cambiáramos una letra por otra). Cuatro genes mostraban con más frecuencia mutaciones en las personas con autismo que en las personas sin autismo. Estos cuatro genes SCN2A, NTNG1, KATNAL2 yCHD8  parecen candidatos clave en el desarrollo de la patología del autismo.

Las posibilidades de una mutación puntual es que cause un daño muy importante a una proteína importante y se produzca un aborto espontáneo, con lo que no nos enteraríamos, que la mutación no cause cambios en la proteína o que la proteína esté alterada, y funcione igual o funcione peor o, finalmente, que la proteína directamente no exista o esté completamente estropeada. Por lo tanto, hay que ser extremadamente cauto cuando veamos una mutación en una persona afectada por un trastorno, porque no quiere decir que ambas cosas estén relacionadas. Hace falta estudiar muchos casos y hacer un análisis estadístico frente a un grupo control, es decir otro grupo similar de niños sin autismo.

Sin embargo, aunque fueran más frecuente que en los controles, pocas personas con autismo mostraban mutaciones en esos genes candidatos. Por poner un ejemplo, en uno de los genes que se veía más implicado llamado SCN2A se hizo un barrido de unas 1.500 personas con autismo y solo se encontraron mutaciones que lo afectaban haciéndole perder su función en 3 casos (0,2%). En los otros genes como CHD8 la proporción fue 0,33% (5 de 1.500)  y para KATNAL2 (0,33%). Una proporción muy baja. Esto sugiere que hay cientos o miles de genes que pueden intervenir en poder tener autismo. Es interesante que cuando se ha mirado su función muchos intervienen en el desarrollo del sistema nervioso, en la función neuronal y que codifican proteínas que interactúan entre sí, lo que es otro argumento de que estos genes intervengan en que algo se estropee en esos niños que van a estar afectados por un TEA. Aún así, estos genes son candidatos importantes para tener un papel importante en el autismo y su identificación es un progreso para entender la base biológica del autismo. Estos estudios refuerzan la idea de que el autismo no es un único trastorno, que existen muchos autismos posiblemente en función de su sustrato genético y su desarrollo clínico. Los genes que hemos identificado explican aproximadamente un 30% de los casos de autismo, lo que implica que todavía nos falta mucho por saber. Parece evidente que muchos genes intervienen en la causa de autismo y probablemente es también el caso para otros trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. La identificación de otros genes candidatos para el autismo es todavía una prioridad para que entendamos el sustrato biológico de este trastorno. Es un puzle del que todavía tenemos demasiadas pocas piezas.

Para leer más:

• Neale et al. (2012) Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. doi:10.1038/nature11011
• Sanders et al. (2012) De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. doi:10.1038/nature10945.
• O’Roak et al. (2012) Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. doi:10.1038/nature10989.
• http://www.genomesunzipped.org/2012/04/guest-post-by-ben-neale-evaluating-the-impact-of-de-novo-coding-mutation-in-autism.php