synapse-100713-redLos estudios sobre genes, proteínas, sinapsis, etc. son más difíciles de entender por las familias con autismo pues son temas muy especializados pero para los investigadores son de enorme importancia porque vamos entendiendo, con pasos cada vez más sólidos, qué es lo que hace que un cerebro termine teniendo autismo. En Cell, una de las tres mejores revistas de Biomedicina del mundo, se ha publicado un artículo sobre proteínas y conexiones neuronales que es para los especialistas un auténtico bombazo pues puede dar unas pistas cruciales para saber qué es realmente el autismo. Voy a intentar explicarlo con la mayor claridad y sencillez posible.

El funcionamiento del cerebro se basa en que las conexiones entre neuronas sean correctas y formen circuitos funcionales, eficaces. Las neuronas se conectan entre sí en unos puntos de proximidad llamados sinapsis y el flujo de información es unidireccional; es decir, hay un elemento presináptico, que envía información y una neurona postsináptica, que recibe la información. Las neuronas forman circuitos donde la neurona A se conecta con la B y la C, que a su vez se conectan con la D, la E y la F, que a su vez… formando redes de miles de neuronas donde las conexiones no son al azar sino que siguen un patrón determinado. Puesto que nuestro cerebro tiene unos 86.000 millones de neuronas y cada una tiene, de media, una 10.000 sinapsis, el cerebro humano es un puzle realmente complejo y todas las piezas tienen que irse colocando en su sitio y estableciendo las conexiones adecuadas durante el desarrollo. synapsesSi algo va mal, habrá problemas.

La información de los sentidos (ojos, oídos, gusto, tacto), de todos menos el olfato, llega al tálamo, que actúa como una estación intermedia donde se procesa esa información y de ahí pasa a la corteza cerebral, la famosa superficie plegada del encéfalo. La llegada de la información a la corteza es fundamental para procesos básicos como la memoria, la atención y la consciencia, entre otros. Por lo tanto es crucial que las conexiones sinápticas entre tálamo y corteza estén bien. Un grupo de la Duke University lleva varios años trabajando en una glucoproteína llamada hevina que ayuda a formar conexiones talamocorticales apropiadas, que interviene en la maduración de las espinas dendríticas –lugares clave de sinapsis– y de la que, además, hay menos en las personas con autismo.

1699827384356653678En la neurona presináptica hay un grupo de proteínas llamadas neurexinas mientras que en la neurona postsináptica hay otras llamadas neuroliginas. Estas proteínas se cree que son claves para alinear y acercar los dos lados de la sinapsis como si fuera un enchufe y su clavija para formar la sinapsis.

Hablamos de neurexinas en plural porque son varias y lo mismo sucede con las neuroliginas (en humanos hay tres genes para neurexinas y cinco para neuroliginas pero cada gen produce dos isoformas diferentes). Algunas formas de la primera prefieren a algunas formas de la segunda para formar contactos mientras que otras variantes no interaccionan entre sí. En cierta manera es como que hubiera un código como el que hay entre una llave y una cerradura. Lo que acaban de descubrir los investigadores norteamericanas es que la hevina, que es sintetizada por un tipo celular ayudante de las neuronas, los astrocitos, altera este código.

Microsoft PowerPoint - Graphical abstract_FinalLa hevina hace que dos miembros de estas dos familias de proteínas, la neuroxina 1-alfa (presente en las neuronas talámicas) y la neuroligina-1B (presente en las neuronas corticales), que no interaccionan normalmente, se enlacen específicamente. Es decir, la hevina actúa como un puente que enlaza por un lado la neurexina 1 alfa y la neuroligina 1B por otro y las «anima» a formar una sinapsis, algo que no hacen sin presencia de hevina. Es decir, la hevina actúa como un enganche transináptico necesario para ensamblar sinapsis.

Los ratones que no tienen neurexina-1 alfa o neuroligina 1 o hevina tienen problemas para formar las conexiones entre el tálamo y la corteza. En estos casos, neuronas de la corteza se hacen con los lugares postsinápticos vacantes y en lugar de formarse las conexiones talamocorticales apropiadas se forman conexiones corticocorticales aberrantes; es decir, que no existen en condiciones normales.

Es posible que nuestros cerebros tengan tanta diversidad de neurexinas y neuroliginas para guiar y animar a que se formen conexiones neuronales específicas durante el desarrollo. Sería como un aparato lleno de conexiones –el cerebro– donde los cables están marcados con diferentes colores –las distintas variantes de neurexinas y neurioliginas– para ayudar a que las conexiones se realicen correctamente.

La formación de las conexiones apropiadas mediada por la hevina es plástica; es decir, depende de las experiencias. Por ejemplo, un ratón que se desarrolla normalmente forma conexiones apropiadas entre el tálamo y la corteza visual; si el ratón se cría en oscuridad, las conexiones en la corteza visual son anómalas y tiene problemas de visión cuando pasa a condiciones normales. La ausencia de hevina genera un déficit en la plasticidad neuronal durante el desarrollo cortical. La reexpresión de hevina por astrocitos es suficiente para rescatar el déficit de plasticidad en ratones que no tienen hevina (knock-outs) lo que demuestra que la hevina secretada por los astrocitos es necesaria en ese proceso de reorganización de las sinapsis talamocorticales en función de la experiencia.

Una vía interesante de futuro es ver si algunas de las mutaciones que se consideran ligadas al autismo pueda afectar a la habilidad de la hevina para unir la neurexina y la neuroligina. También es interesante saber si la hevina regula el desarrollo de circuitos neuronales en otras regiones del sistema nervioso central.

Antes de este estudio no se sabía que ni la neurexina 1 alfa ni la neuroligina 1 fueran importantes en conectar el tálamo con la corteza. Tampoco se sabía que los astrocitos ayudaban sirviendo de guía para la generación de estas sinapsis. Estos resultados pueden ser importantes para el autismo, la depresión, la esquizofrenia y las adicciones porque hay estudios previos que han relacionado mutaciones en estas proteínas a estos trastornos, sin que se supiera dónde estaba el problema. De hecho, le ha visto una conectividad anómala entre el tálamo y la corteza en personas con autismo.

 

Para leer más:

  • Singh SK, Stogsdill JA, Pulimood NS, Dingsdale H, Kim YH, Pilaz LJ, Kim IH, Manhaes AC, Rodrigues WS Jr, Pamukcu A, Enustun E, Ertuz Z, Scheiffele P, Soderling SH, Silver DL, Ji RR, Medina AE, Eroglu C. Astrocytes Assemble Thalamocortical Synapses by Bridging NRX1α and NL1 via Hevin. Cell 164(1-2): 183-196.