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Los ácidos nucleicos (ADN y ARN) ya se conocían desde casi un siglo antes. Friedrich_MiescherFriedrich Miescher había visto en 1869, analizando el pus de los desechos quirúrgicos, que un ácido, al que luego se llamaría desoxirribonucleico (ADN) era abundante en el núcleo de las células y en la década de 1880 Walther Flemming describió la estructura de los cromosomas, la forma compacta que adoptaba el material nuclear cuando la célula entraba en división. Thomas Hunt Morgan, usando moscas de la fruta como especie de experimentación, consiguió demostrar que los caracteres de la herencia, identificados por Gregor Mendel en 1866, se localizaban en estos cromosomas, de los que se sabía que estaban compuestos de proteínas y ADN. Para muchos, el ADN parecía una molécula larga y aburrida mientras que las proteínas, que parecían mucho más complejas estructuralmente y funcionalmente, tenían al parecer más posibilidades de ser las responsables de la herencia. Eso cambiaría cuando se entendiera cómo era el ADN, cómo funcionaba y cómo se copiaba para pasar de una célula en división a las dos células hijas.

young-watsonEl descubrimiento de la estructura del ADN se debió a dos personajes singulares. James —Jim— Watson era un americano alto y ambicioso que de niño había participado en programas de preguntas de la radio —Quiz Kids, una especie de trivial radiofónico—, había terminado dos bachilleratos (ciencias y filosofía) a los 15 años y había decidido «hacerse famoso en algo de ciencia». Fue educado como católico, religión de la que posteriormente se consideraba un «escapado» y decía que «la mayor suerte que he tenido en mi vida es que mi padre no creía en Dios». Gracias a una política liberal de la Universidad de Chicago le dejaron matricularse a esos 15 años y le concedieron también una beca. En su autobiografía relata que allí aprendió a pensar críticamente y a no soportar a los idiotas que se colocaban entre él y sus objetivos. Terminada la carrera, Watson inició el doctorado en la Universidad de Indiana donde, por pura casualidad, trabajaban algunos de los mejores investigadores en bacteriófagos como Salvador Luria y Max Delbrück, otros dos ganadores del premio Nobel y cuyos estudios sobre las mutaciones serían también fundamentales para el establecimiento de la Genética moderna.  En una estancia como postdoc en Copenhague, Watson conoció a Maurice Wilkins, un inglés que estaba intentando aplicar técnicas de cristalografía de rayos X, un procedimiento específico de las moléculas inorgánicas, a una molécula orgánica como el ADN. Aquella línea de investigación era el tipo de cosas que le gustaban a Jim —inesperada, provocadora, ambiciosa, fuera de los caminos trillados— y decidió ir a Inglaterra siguiendo a Wilkins consiguiendo un puesto en la Universidad de Cambridge. Allí conoció a un físico inglés, Francis Crick, doce años mayor que él y que estaba haciendo la tesis a la tardísima edad de 35 años. article-2307459-193D85C3000005DC-157_306x582Los dos, el niño prodigio y el maduro arrogante —la primera frase del libro La doble hélice escrito por Jim Watson es «Nunca he visto a Francis Crick comportarse con modestia»— conectaron, uno terminaba las frases del otro y encontraban fascinantes las mismas cosas. En teoría ninguno de los dos se dedicaba al ADN pero aquello les gustaba y charlaban constantemente sobre ello y en sus ratos libres probaban distintas ideas de cómo podía ser la estructura de esa enorme molécula. En esa época, Linus Pauling, el pope de la Química, había demostrado que muchas proteínas tenían forma de hélice pero también había propuesto modelos estructurales para el ADN que resultaron ser un fiasco. Watson y Crick vieron unas fotos de una compañera de Wilkins, Rosalind Franklin. FranklinXRayDNAUna de ellas tenía forma de X y Watson y Crick pensaron que aquello tenía que ser una hélice doble. Probaron distintas posibilidades de organización del ADN hasta que todo encajó y además, como un bono extra, de la propia estructura era evidente cómo el ADN se podía copiar para su reparto ecuánime entre las células hijas. La estructura de la doble hélice donde una de las hebras define como tiene que ser la otra, explicaba con claridad cómo se reproducía una célula, cómo funcionaba la herencia: las dos hebras de cada molécula de ADN se separaban, y servían de molde para completar la otra hebra, luego cada una de las dos copias de la molécula de ADN se iba a cada una de las dos células hijas.  Dicen que Francis Crick entró corriendo y eufórico en el pub donde iban a tomar unas cervezas al terminar el trabajo en el laboratorio y gritó a los presentes «¡He descubierto el secreto de la vida!». Su mujer, en cambio, no le hizo caso, dijo que cada poco venía con una historia parecida. Era el 1953, el mismo año en el que Edmund Hillary y Terzin Norgay conquistaron el Everest.

El 19 de marzo de 1953 Francis Crick escribió una carta de siete páginas a su hijo que estaba interno en un colegio. La misiva empezaba «Mi querido Michael, Jim Watson y yo hemos hecho probablemente un descubrimiento muy importante…. Nuestra estructura es muy hermosa…». article-2307459-193CCAF1000005DC-837_634x804La carta fue subastada por la casa Christie’s de Nueva York y adjudicada en 6.059.750 dólares, la mayor cantidad pagada por una carta nunca. El artículo científico fue publicado en la revista Nature el 25 de abril de 1953 y fue calando en el mundo entero, abriendo nuevas investigaciones. Se le ha llamado el descubrimiento científico más importante del siglo XX.

Watson, Crick y Wilkins compartieron el premio Nobel en 1962 «por sus descubrimientos en relación con la estructura molecular de los ácidos nucleicos y su significación para la transferencia de información en los materiales vivos». Ha habido una intensa controversia sobre si Watson y Crick «robaron» los datos de Franklin y luego no la incluyeron en su famosa publicación. Rosalind les había dado información directamente de cómo los azúcares y fosfatos tenían que estar en el exterior de la molécula mientras que Linus Pauling había presentado un modelo equivocado con las cadenas en el interior y las bases nitrogenadas apuntando hacia fuera.  Por otro lado, tampoco iba Wilkins que era amigo personal de Crick y luego ambos, Franklin y Wilkins hicieron sus propias publicaciones. franklinAlgunas feministas han llegado a decir que la no concesión del premio Nobel a Rosalind Franklin es una muestra del machismo en la ciencia y de cómo los hombres se aprovechan del trabajo de las mujeres investigadoras. En realidad, Franklin murió de cáncer de ovario en 1958 —pasó su última recuperación en casa de Crick— y el Nobel nunca se entrega de forma póstuma pero es una figura a reivindicar y a dar a conocer.

El ADN se vio que contenía la información para construir proteínas y las proteínas son los ladrillos y las herramientas de todas las células. Todas las células del cuerpo humano tienen el mismo ADN y en teoría pueden hacer cualquier proteína. Posteriormente se ha visto que en cada célula y en cada momento solo se expresan unos genes u otros. También se vio posteriormente que además de genes codificadores de proteínas hay muchas otras secuencias que no realizan esta función. Al principio se consideró ADN basura, restos de la evolución pero luego se ha demostrado que muchos segmentos de ADN tiene importantes funciones regulatorias.

A menudo relacionamos los genes únicamente con nuestro aspecto físico: el color de nuestros ojos, nuestra piel o nuestro pelo, pero los genes son también el centro de todo aquello que nos hace humanos: nuestra capacidad de hablar, de soñar, de recordar o tocar un instrumento. Muchos aspectos de nuestro comportamiento están definidos en nuestra genética. Cada célula humana tiene 23 parejas de cromosomas, incluyendo una pareja de cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los hombres). Cada miembro de la pareja de cromosomas proviene de uno de los progenitores, por lo tanto heredamos la mitad de nuestros genes de nuestro padre y la mitad de nuestra madre. Para sintetizar una proteína, una molécula parecida al ADN llamada ácido ribonucleico (ARN) realiza una copia del código de un gen. ribosome2Ese ARN, llamado un mensajero, sale del núcleo, donde están la práctica totalidad de los genes de una célula —salvo 37 que se encuentran en las mitocondrias, los orgánulos que liberan energía— y viaja al citoplasma donde en otros orgánulos especializados en la síntesis de proteínas, los ribosomas, se van ensamblando aminoácido tras aminoácido, siguiendo las instrucciones especificadas en el gen para formar una proteína. La proteína humana más larga que se conoce es la titina, una proteína del músculo que tiene unos 27.000 aminoácidos. Otros genes codifican pequeñas cadenas de ARN que no se utilizan para hacer proteínas sino para indicar a las proteínas qué hacer y dónde ir. Se llaman genes no codificantes.

Algunos genes hacen proteínas que son importantes para el desarrollo temprano del cerebro durante el desarrollo embrionario. Por ejemplo, el gen ASPM codifica una proteína que es necesaria para generar nuevas neuronas en el sistema nervioso del embrión. Si este gen está alterado, se puede producir una microcefalia, una condición en la que el cerebro no produce suficientes células y su tamaño es menor de lo normal. Otros genes se encargan de dirigir la fabricación de neurotransmisores, canales, transportadores, receptores, … los elementos básicos de la transmisión nerviosa. Finalmente, otros genes codifican proteínas que actúan como la brigada de mantenimiento, haciendo que todo el tejido nervioso esté en perfecto estado de funcionamiento.

El conocimiento de la genética abrió la puerta a la comprensión de algunas enfermedades neurológicas. El ADN se replica cuando las células se dividen haciendo normalmente una copia exacta de sí mismo. Los errores en el proceso de replicación pueden generar alteraciones en la secuencia de nucleótidos del ADN formándose lo que se llaman mutaciones. Una mutación puede causar que una proteína esté alterada, tan solo por el cambio de una letra en la secuencia, generando en ocasiones problemas graves. Así, el gen SOD1 codifica una proteína que defiende a las neuronas del daño en su ADN. alsnervesSi el gen está alterado, se puede producir una enfermedad denominada esclerosis lateral amiotrófica, que hace que las motoneuronas, las células nerviosas encargadas de mover los músculos, vayan muriendo. El resultado es que la persona va sufriendo una parálisis progresiva hasta que muere. Otro ejemplo es la corea de Huntington en el que la proteína estropeada llamada huntingtina, deja de proteger a las neuronas y se produce una enfermedad con movimientos anómalos, imposibles de controlar, que se llama corea de Huntington. El gen de la huntingtina tiene más nucleótidos de lo normal en las personas afectadas (más tripletes CAG).

El genoma es el catálogo completo de los genes de una célula o un organismo. Cada célula contiene todo el genoma completo, que muestra diferencias puntuales en cada ser humano, por eso no hay dos personas exactamente iguales. En 1972 se leyó por primera vez la secuencia de un gen, en 1976 se leyó el primer genoma, el del virus MS2, que tiene 3.569 nucleótidos, en una cadena única de ARN, que codifica únicamente 4 proteínas y en 1977 el del primer virus de ADN, el bacteriófago phi-X174, que tiene un total de 5.386 nucleótidos que codificaban 11 proteínas. Pasaron casi veinte años hasta que en 1995 se consiguió secuenciar el genoma de una bacteria, el Haemophilus influenzae, responsable de distintas enfermedades como meningitis, neumonía y otras. Su genoma tiene 1.830.140 pares de bases y contiene 1.740 genes. El primer genoma de un eucariota en ser secuenciado fue el de la levadura de la cerveza, Saccharomyces cerevisiae y se completó pocos meses después. En sus 16 cromosomas había 12.156.677 pares de bases que incluían 6.275 genes.

Pero todos soñaban con conocer el genoma de nuestra especie, el genoma del hombre. El Proyecto Genoma Humano fue un acuerdo internacional que ha sido la mayor colaboración científica de la historia e iba dirigido a secuenciar los 3.000 millones de pares de bases que contienen nuestros 46 cromosomas. El primer director fue James Watson, el mismo que casi 40 años antes había descubierto la estructura del ADN. Watson lo dejó dos años después por discrepancias con el nuevo director de los Institutos Nacionales de la Salud. De hecho, siempre ha sido alguien polémico y dispuesto a dejar muy claras sus ideas. Ha conseguido enfadar con sus declaraciones a los homosexuales, a los obesos, a los irlandeses, a los negros y a las mujeres. A sus colegas académicos les define en su autobiografía con epítetos como «dinosaurios», «fósiles», «mediocres», «gente que había sido algo», etc. Lo suyo no era lo políticamente correcto: mientras era catedrático en Harvard impulsó una declaración de su departamento requiriendo al gobierno «la inmediata retirada de las tropas americanas en Vietnam» pero tampoco contentó a los progresistas explicando años después que «di la espalda a la izquierda porque no les gusta la genética, porque la genética implica que a veces en la vida fallamos porque tenemos malos genes. Ellos quieren que todos los fallos en la vida se deban a la maldad del sistema».

Para afrontar el Proyecto Genoma Humano se organizó un consorcio inicial de 20 universidades en cinco países (EEUU, Reino Unido, Japón, Francia, Alemania y China) a los que se fueron uniendo otros grupos de investigación por todos los países desarrollados. HumanGenomeProjDOElogo21El proyecto se declaró completado en abril de 2003. Los principales resultados eran que los seres humanos tenían unos 30.000 genes, un número similar al del ratón y mucho menor de lo que esperaba, que fuera superior a 100.000; que el genoma humano tenía una gran cantidad de secuencias duplicadas, mucho más que otros mamíferos, y estas duplicaciones podían servir para la creación de nuevos genes específicos de los primates y que menos del 7% de las familias de proteínas eran específicas de vertebrados, todas las demás aparecían en invertebrados o en microorganismos. Dentro de los humanos, un atlas realizado por Mathias Uhlen del Real Instituto de Tecnología de Estocolmo ha cartografiado la localización de 17.000 proteínas distintas en el organismo. 3.500 de las cuales se localizan exclusivamente en uno o dos tejidos. El segundo lugar con mayor presencia de esa expresión diferencial es la corteza cerebral, lo que no es sorprendente pues es el componente más complejo del cuerpo humano ¡y del universo! El órgano ganador, sin embargo, con un tercio de esas 3.500 proteínas, es el testículo.

El estudio de la expresión génica en el sistema nervioso encontró que aproximadamente un tercio de esos 30.000 genes se expresan en el cerebro. Ningún otro órgano del cuerpo expresa una proporción tan alta. Los genes controlan el desarrollo del cerebro y el funcionamiento del cerebro maduro y al final, cómo nos comportamos. De esos genes, más del 90% se expresan únicamente en algunas regiones cerebrales o en algún momento del desarrollo, ayudando a crear la complejidad del cerebro. Por otro lado, las variaciones en sexo, grupo étnico o individuo, aunque pueden ser más de un millón y medio de variantes tienen poco impacto sobre la estructura cerebral que es llamativamente parecida en todos los seres humanos. Con respecto a las enfermedades y trastornos mentales, donde se han encontrado más de 1.000 diferentes hasta el momento, se ha visto que los mismos genes pueden influir en varias de ellas. Así, el autismo, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el trastorno bipolar, la depresión y la esquizofrenia, tienen afectados los mismos cuatro lugares cromosómicos, incluyendo variantes de riesgo de dos genes que regulan el flujo de calcio al interior de las células.

Ya hemos hablado de Watson pero ¿qué fue de Crick? Crick siempre había buscado grandes temas para su trabajo. Su primer objetivo fue entender cómo la materia no viva se transformaba en materia viva. Por eso fue pasando de la Física a la Biofisica a la Biología. Sus conocimientos de la cristalografía de rayos X, de la fuerza de los enlaces covalentes dobles, de las proporciones entre las bases nitrogenadas o las distancias moleculares fueron clave para el modelo del ADN.  Jacques Monod, el biólogo francés ganador también del Nobel, dijo «Nadie descubrió o creó la biología molecular. Pero un hombre dominó intelectualmente todo el campo, porque era el que más sabía, el que más entendía. Francis Crick».

1091052002_850215_0000000000_sumario_normalTras su éxito con el ADN, cambió de tema de investigación y a los 72 años decidió trasladarse al Instituto Salk de la Jolla, California y dedicarse a la Neurobiología teórica. Es maravilloso que alguien a esa edad, habiéndolo conseguido todo en su vida, decida empezar prácticamente de cero una nueva etapa y alcance resultados significativos. Su tema entonces fue la búsqueda de la base biológica de la consciencia. En el Salk tenía siempre un comentario divertido, una pregunta aguda para los jóvenes que trabajábamos allí. Murió cuando editaba un manuscrito científico en la cama del hospital. Un 50% de los beneficios de la venta de la carta de Crick a su hijo fueron entregados por la familia al Instituto Salk para apoyar la investigación.

 

Para leer más:

Dahm R (2008) Discovering DNA: Friedrich Miescher and the early years of nucleic acid research. Human Genetics 122 (6):  565–581.

http://www.genome.gov/11006943

http://www.dailymail.co.uk/news/article-2307459/Worlds-expensive-letter-Francis-Cricks-note-announcing-DNA-model-discovery-son-sells-5-3M.html

http://www.economist.com/news/science-and-technology/21630958-new-chart-bodys-composition-balls-and-brains

http://www.nimh.nih.gov/news/science-news/2011/our-brains-are-made-of-the-same-stuff-despite-dna-differences.shtml